What shape are your cells? Squishy cylinders? Jagged zig-zags? You probably don’t think much about the bodies of these building blocks, but at the microscopic level, small changes can have huge consequences. And while some adaptations change these shapes for the better, others can spark a cascade of debilitating complications. This is the story of sickle-cell disease.
Che forma hanno le tue cellule? Sono cilindri mollicci? Zig-zag frastagliati? Probabilmente non passi molto tempo a pensare alla loro forma, ma a livello microscopico, piccoli cambiamenti possono avere conseguenze enormi. E mentre alcuni cambiamenti adattativi risultano vantaggiosi, altri possono innescare una serie di complicazioni debilitanti. Questa è la storia dell'anemia falciforme.
Sickle-cell disease affects the red blood cells, which transport oxygen from the lungs to all the tissues in the body. To perform this vital task, red blood cells are filled with hemoglobin proteins to carry oxygen molecules. These proteins float independently inside the red blood cell’s pliable, doughnut-like shape, keeping the cells flexible enough to accommodate even the tiniest of blood vessels. But in sickle cell disease, a single genetic mutation alters the structure of hemoglobin. After releasing oxygen to tissues, these mutated proteins lock together into rigid rows. Rods of hemoglobin cause the cell to deform into a long, pointed sickle. These red blood cells are harder and stickier, and no longer flow smoothly through blood vessels. Sickled cells snag and pile up– sometimes blocking the vessel completely. This keeps oxygen from reaching a variety of cells, causing the wide range of symptoms experienced by people with sickle-cell disease.
L’anemia falciforme è una malattia che interessa i globuli rossi, che trasportano l’ossigeno dai polmoni a tutti i tessuti del corpo. Per assolvere a questa funzione vitale, i globuli rossi sono pieni di emoglobina una proteina che trasporta le molecole di ossigeno. Queste proteine fluttuano per conto proprio all’interno dei globuli rossi dalla forma a ciambella e deformabile, mantenendo le cellule abbastanza flessibili da adattarsi anche ai più piccoli vasi sanguigni. Nell'anemia falciforme, invece, un’unica mutazione genetica modifica la struttura dell’emoglobina. Dopo aver rilasciato ossigeno ai tessuti, queste proteine mutate si aggregano formando filamenti rigidi. Questi filamenti causano la deformazione della cellula in una falce lunga e appuntita. Questi globuli rossi deformati sono più rigidi e appiccicosi e non scorrono più in modo fluido nei vasi sanguigni. Le cellule falciformi si impigliano e si ammassano fino a bloccare del tutto il vaso. Ciò impedisce all’ossigeno di raggiungere uno svariato numero di cellule e causa l'ampia gamma di sintomi che si manifestano nelle persone con l’anemia falciforme.
Starting when they’re less than a year old, patients suffer from repeated episodes of stabbing pain in oxygen-starved tissues. The location of the clogged vessel determines the specific symptoms experienced. A blockage in the spleen, part of the immune system, puts patients at risk for dangerous infections. A pileup in the lungs can produce fevers and difficulty breathing. A clog near the eye can cause vision problems and retinal detachment. And if the obstructed vessels supply the brain the patient could even suffer a stroke.
Fin da prima di compiere un anno, i pazienti soffrono di dolori acuti nei tessuti privati di ossigeno. La posizione del vaso ostruito determina la specificità dei sintomi. Un’occlusione nella milza, che fa parte del sistema immunitario, espone il paziente al rischio di pericolose infezioni. Un ammasso nei polmoni può causare febbre e difficoltà respiratoria. Un’ostruzione vicino all’occhio può creare problemi di vista e distacco della retina. Se i vasi ostruiti sono quelli che vanno al cervello, il paziente potrebbe persino avere un ictus.
Worse still, sickled red blood cells also don’t survive very long— just 10 or 20 days, versus a healthy cell’s 4 months. This short lifespan means that patients live with a constantly depleted supply of red blood cells; a condition called sickle-cell anemia.
Le cellule falciformi, inoltre, non sopravvivono a lungo: solo 10 o 20 giorni, rispetto ai 4 mesi di una cellula sana. Questo causa al paziente una costante carenza di globuli rossi, una condizione detta appunto anemia falciforme. L’aspetto più sorprendente di questa mutazione maligna
Perhaps what’s most surprising about this malignant mutation is that it originally evolved as a beneficial adaptation. Researchers have been able to trace the origins of the sickle cell mutation to regions historically ravaged by a tropical disease called malaria. Spread by a parasite found in local mosquitoes, malaria uses red blood cells as incubators to spread quickly and lethally through the bloodstream.
è la sua origine come adattamento vantaggioso. I ricercatori hanno rintracciato l’origine di questa mutazione in zone storicamente colpite da una malattia tropicale che si chiama malaria. Diffusa da un parassita delle zanzare locali, la malaria viene incubata nei globuli rossi, per poi diffondersi in modo veloce e letale attraverso il sangue.
However, the same structural changes that turn red blood cells into roadblocks also make them more resistant to malaria. And if a child inherits a copy of the mutation from only one parent, there will be just enough abnormal hemoglobin to make life difficult for the malaria parasite, while most of their red blood cells retain their normal shape and function. In regions rife with this parasite, sickle cell mutation offered a serious evolutionary advantage. But as the adaptation flourished, it became clear that inheriting the mutation from both parents resulted in sickle-cell anemia.
Ma la stessa mutazione che porta i globuli rossi a formare filamenti rigidi li rende anche più resistenti alla malaria. Se un bambino eredita la mutazione da un solo genitore, l'emoglobina anomala sarà sufficiente a contrastare il parassita, mentre la maggior parte dei globuli rossi manterrà forma e funzioni normali. Nelle zone infestate da questo parassita, la mutazione dell’anemia falciforme ha offerto un grande vantaggio evolutivo. Col suo affermarsi, però, è diventato chiaro che ereditarla da entrambi i genitori portava all'anemia falciforme.
Today, most people with sickle-cell disease can trace their ancestry to a country where malaria is endemic. And this mutation still plays a key role in Africa, where more than 90% of malaria infections occur worldwide. Fortunately, as this “adaptation” thrives, our treatment for sickle cell continues to improve. For years, hydroxyurea was the only medication available to reduce the amount of sickling, blunting symptoms and increasing life expectancy. Bone marrow transplantations offer a curative measure, but these procedures are complicated and often inaccessible. But promising new medications are intervening in novel ways, like keeping oxygen bonded to hemoglobin to prevent sickling, or reducing the stickiness of sickled cells. And the ability to edit DNA has raised the possibility of enabling stem cells to produce normal hemoglobin. As these tools become available in the areas most affected by malaria and sickle cell disease, we can improve the quality of life for more patients with this adverse adaptation.
Oggi, la maggior parte di chi ne soffre può far risalire le proprie origini a zone dove la malaria è endemica. Questa mutazione ricopre ancora un ruolo importante in Africa, dove si verifica il 90% dei casi di malaria al mondo. Per fortuna, all’affermarsi di questo “adattamento” corrisponde la scoperta di trattamenti sempre più efficaci. Per anni, l’idrossiurea è stato l’unico farmaco disponibile per ridurre la formazione della falce, alleviare i sintomi e aumentare l’aspettativa di vita. Il trapianto di midollo osseo rappresenta una cura, ma queste procedure sono complicate e spesso inaccessibili. Nuovi e promettenti farmaci agiscono in modi diversi, tenendo l’ossigeno legato all’emoglobina per prevenire la formazione della falce, o riducendo la viscosità delle cellule falciformi. E grazie all’editing genetico è più facile far produrre emoglobina normale alle cellule staminali. L'accesso a queste opzioni nelle zone più colpite dalla malaria e dall’anemia falciforme, ha permesso di migliorare la qualità della vita di molti altri pazienti colpiti da questo adattamento sfavorevole.