What shape are your cells? Squishy cylinders? Jagged zig-zags? You probably don’t think much about the bodies of these building blocks, but at the microscopic level, small changes can have huge consequences. And while some adaptations change these shapes for the better, others can spark a cascade of debilitating complications. This is the story of sickle-cell disease.
איזו צורה יש לתאים שלכם? גלילים מעיכים? זִיגְזָגים חדים? אתם כנראה לא חושבים הרבה על הגוף של אבני הבניין האלו, אבל ברמה המיקרוסקופית, לשינויים זעירים יכולים להיות השפעות גדולות. אדפטציות יכולות לשפר את הצורות האלה, אך גם ליצור שרשרת של סיבוכים. זהו סיפורה של האנמיה החרמשית.
Sickle-cell disease affects the red blood cells, which transport oxygen from the lungs to all the tissues in the body. To perform this vital task, red blood cells are filled with hemoglobin proteins to carry oxygen molecules. These proteins float independently inside the red blood cell’s pliable, doughnut-like shape, keeping the cells flexible enough to accommodate even the tiniest of blood vessels. But in sickle cell disease, a single genetic mutation alters the structure of hemoglobin. After releasing oxygen to tissues, these mutated proteins lock together into rigid rows. Rods of hemoglobin cause the cell to deform into a long, pointed sickle. These red blood cells are harder and stickier, and no longer flow smoothly through blood vessels. Sickled cells snag and pile up– sometimes blocking the vessel completely. This keeps oxygen from reaching a variety of cells, causing the wide range of symptoms experienced by people with sickle-cell disease.
אנמיה חרמשית משפיעה על תאי הדם האדומים, שמעבירים חמצן מהריאות לכל הרקמות בגוף. כדי לבצע את המשימה הזו, תאי דם אדומים מלאים בחלבוני המוגלובין הנושאים מולקולות חמצן. החלבונים האלו צפים בתוך התא עם צורתו הגמישה דמויית הדונאט, המאפשרת לתאים גמישות מספקת כדי להגיע אפילו לכלי הדם הדקים ביותר. אבל באנמיה חרמשית, מוטציה גנטית בודדה משנה את מבנה ההמוגלובין. אחרי שהוא משחרר את החמצן לרקמה, החלבונים שעברו מוטציה ננעלים יחד בשורות קשיחות. מוטות של המוגלובין גורמים לתא להתעוות לחרמש חד וארוך. תאי הדם האדומים האלו קשים ודביקים יותר, ולא זורמים באותה קלות דרך כלי הדם. תאים חרמשיים נתפשים ונערמים -- לפעמים חוסמים את כלי הדם לגמרי. זה מונע מהחמצן להגיע למגוון תאים, מה שגורם למנעד רחב של סימפטומים שאנשים עם אנמיה חרמשית חווים.
Starting when they’re less than a year old, patients suffer from repeated episodes of stabbing pain in oxygen-starved tissues. The location of the clogged vessel determines the specific symptoms experienced. A blockage in the spleen, part of the immune system, puts patients at risk for dangerous infections. A pileup in the lungs can produce fevers and difficulty breathing. A clog near the eye can cause vision problems and retinal detachment. And if the obstructed vessels supply the brain the patient could even suffer a stroke.
זה מתחיל כשהם בני פחות משנה, חולים סובלים ממקרים חוזרים של כאב דוקר ברקמות מורעבות לחמצן. המיקום של כלי הדם הסתומים קובע את הסימפטומים הספציפיים שיחוו. חסימה בטחול, חלק ממערכת החיסון, מעמידה את החולה בסכנה לזיהומים מסוכנים. הצטברות בריאות יכולה לייצר חום וקשיי נשימה. סתימה ליד העין יכולה ליצור בעיות בראיה והיפרדות רשתית. ואם כלי הדם החסומים מספקים דם למוח החולה יכול אפילו לסבול משבץ.
Worse still, sickled red blood cells also don’t survive very long— just 10 or 20 days, versus a healthy cell’s 4 months. This short lifespan means that patients live with a constantly depleted supply of red blood cells; a condition called sickle-cell anemia.
וגרוע מזה, תאי דם חרמשיים לא שורדים זמן רב -- רק 10 או 20 ימים, לעומת תאי דם בריאים שחיים 4 חודשים. אורך החיים הקצר אומר שהחולים חיים עם מאגר מרוקן באופן קבוע של תאי דם אדומים; מצב שנקרא אנמיה חרמשית.
Perhaps what’s most surprising about this malignant mutation is that it originally evolved as a beneficial adaptation. Researchers have been able to trace the origins of the sickle cell mutation to regions historically ravaged by a tropical disease called malaria. Spread by a parasite found in local mosquitoes, malaria uses red blood cells as incubators to spread quickly and lethally through the bloodstream.
אולי מה שהכי מפתיע בנוגע למוטציה הממאירה הוא שהיא התפתחה במקור כאדפטציה מועילה. חוקרים הצליחו לעקוב אחרי המקורות של מוטציית החרמשיות לאיזורים שהיסטורית נפגעו ממחלה טרופית בשם מלריה. מלריה מופצת על ידי טפיל שנמצא ביתושים מקומיים, היא משתמשת בתאי דם אדומים כאינקובטורים כדי להתפשט במהירות ובקטלניות במחזור הדם.
However, the same structural changes that turn red blood cells into roadblocks also make them more resistant to malaria. And if a child inherits a copy of the mutation from only one parent, there will be just enough abnormal hemoglobin to make life difficult for the malaria parasite, while most of their red blood cells retain their normal shape and function. In regions rife with this parasite, sickle cell mutation offered a serious evolutionary advantage. But as the adaptation flourished, it became clear that inheriting the mutation from both parents resulted in sickle-cell anemia.
אבל אותם שינויים מבניים שהופכים את תאי הדם למחסומים גם הופכים אותם לעמידים למלריה. ואם ילד יורש עותק של המוטציה רק מהורה אחד, יהיה לו מספיק המוגלובין לא נורמלי כדי להקשות על טפיל המלריה, בעוד רוב תאי הדם האדומים ישמרו על הצורה והפעולה הנורמלית שלהם. באיזורים עמוסים בטפיל, מוטציית החרמשיות העניקה יתרון אבולוציוני רציני. אבל כשהאדפטציה שגשגה, התברר שקבלת המוטציה משני ההורים תגרום לאנמיה חרמשית.
Today, most people with sickle-cell disease can trace their ancestry to a country where malaria is endemic. And this mutation still plays a key role in Africa, where more than 90% of malaria infections occur worldwide. Fortunately, as this “adaptation” thrives, our treatment for sickle cell continues to improve. For years, hydroxyurea was the only medication available to reduce the amount of sickling, blunting symptoms and increasing life expectancy. Bone marrow transplantations offer a curative measure, but these procedures are complicated and often inaccessible. But promising new medications are intervening in novel ways, like keeping oxygen bonded to hemoglobin to prevent sickling, or reducing the stickiness of sickled cells. And the ability to edit DNA has raised the possibility of enabling stem cells to produce normal hemoglobin. As these tools become available in the areas most affected by malaria and sickle cell disease, we can improve the quality of life for more patients with this adverse adaptation.
היום, רוב האנשים עם מחלה חרמשית יכולים לעקוב אחרי המורשת שלהם למדינה בה מלריה היתה נפוצה. והמוטציה הזו עדיין משחקת תפקיד עיקרי באפריקה, שם מתרחשות יותר מ 90% מההדבקות העולמיות במלריה. למרבה המזל, ככל שה"אדפטציה" הזו משגשגת, הטיפול שלנו בחרמשיות ממשיך להשתפר. במשך שנים, הידרוקסיאוריה היתה התרופה היחידה הזמינה להפחתת כמות החרמשיות, היא הפחיתה את הסמפטומים והאריכה את תוחלת החיים. השתלות מח עצם מציעות מרפא, אבל התהליכים האלה מורכבים והרבה פעמים לא נגישים. אבל תרופות מבטיחות מתערבות בדרכים חדשניות, כמו שמירה על החמצן קשור להמוגלובין כדי למנוע חרמשיות, או הפחתת הדביקות של תאים חרמשיים. והיכולת לערוך DNA העלתה את היכולת לאפשר לתאי גזע לייצר המוגלובין נורמלי. כשהכלים האלה יהפכו לזמינים באזורים הכי נגועים במלריה ובמחלה חרמשית, נוכל לשפר את איכות החיים ליותר חולים עם האדפטציה המזיקה הזו.