Τι σχήμα έχουν τα κύτταρά σας; Μαλακοί κύλινδροι; Ακανόνιστα ζιγκ-ζαγκ; Πιθανά να μην σας απασχολεί ιδιαίτερα το σώμα αυτών των δομικών λίθων, αλλά σε μικροσκοπικό επίπεδο, μπορεί μικρές αλλαγές έχουν τεράστιες επιπτώσεις Και ενώ κάποιες τροποποιήσεις βελτιώνουν τα σχήματα αυτά, άλλες μπορούν να πυροδοτήσουν μια σειρά καταστροφικών επιπλοκών. Αυτή είναι η ιστορία της δρεπανοκυτταρικής νόσου.
What shape are your cells? Squishy cylinders? Jagged zig-zags? You probably don’t think much about the bodies of these building blocks, but at the microscopic level, small changes can have huge consequences. And while some adaptations change these shapes for the better, others can spark a cascade of debilitating complications. This is the story of sickle-cell disease.
Η δρεπανοκυτταρική νόσος επηρεάζει τα ερυθρά αιμοσφαίρια, που μεταφέρουν οξυγόνο από τους πνεύμονες σε όλους τους ιστούς του σώματος. Για να το κάνουν αυτό, τα ερυθρά αιμοσφαίρια έχουν αιμοσφαιρίνη για να μεταφέρει το οξυγόνο. Αυτές οι πρωτεΐνες επιπλέουν ανεξάρτητα μέσα στο εύκαμπτο, σχήματος ντόνατ κυτταρικό σώμα του ερυθροκυττάρου, που κάνει τα κύτταρα αρκετά ευλύγιστα ώστε να χωρούν ακόμη και στα πιο μικρά αιμοφόρα αγγεία. Όμως, στη δρεπανοκυτταρική νόσο, μια σημειακή μετάλλαξη αλλάζει τη δομή της αιμοσφαιρίνης. Αφού απελευθερώσουν οξυγόνο στους ιστούς, αυτές οι μεταλλαγμένες πρωτεΐνες συσσωματώνονται σε άκαμπτες ίνες. Οι ίνες παραμορφώνουν το κύτταρο δίνοντάς του ένα δρεπανοειδές σχήμα. Αυτά τα ερυθρά αιμοσφαίρια είναι πιο σκληρά και κολλώδη, και πλέον δεν ρέουν ομαλά μέσα από τα αιμοφόρα αγγεία. Τα δρεπανοκύτταρα συγκολλούνται και συσσωρεύονται- με αποτέλεσμα να φράσσουν εντελώς το αγγείο. Αυτό εμποδίζει το οξυγόνο να φτάσει σε ποικίλα κύτταρα, προκαλώντας μια ευρεία γκάμα συμπτωμάτων σε όσους πάσχουν από δρεπανοκυτταρική νόσο.
Sickle-cell disease affects the red blood cells, which transport oxygen from the lungs to all the tissues in the body. To perform this vital task, red blood cells are filled with hemoglobin proteins to carry oxygen molecules. These proteins float independently inside the red blood cell’s pliable, doughnut-like shape, keeping the cells flexible enough to accommodate even the tiniest of blood vessels. But in sickle cell disease, a single genetic mutation alters the structure of hemoglobin. After releasing oxygen to tissues, these mutated proteins lock together into rigid rows. Rods of hemoglobin cause the cell to deform into a long, pointed sickle. These red blood cells are harder and stickier, and no longer flow smoothly through blood vessels. Sickled cells snag and pile up– sometimes blocking the vessel completely. This keeps oxygen from reaching a variety of cells, causing the wide range of symptoms experienced by people with sickle-cell disease.
Ήδη στον πρώτο χρόνο της ζωής τους, οι ασθενείς υποφέρουν από έντονους πόνους σε ιστούς που στερούνται οξυγόνου. Η τοποθεσία του φραγμένου αγγείου καθορίζει και τα συμπτώματα που εκδηλώνονται. Η απόφραξη στον σπλήνα, που ανήκει στο ανοσοποιητικό σύστημα, θέτει τους ασθενείς σε κίνδυνο λοιμώξεων. Συσσώρευση κυττάρων στους πνεύμονες προκαλεί πυρετό και δυσκολία στην αναπνοή. Θρόμβος κοντά στο μάτι εμποδίζει την όραση και προκαλεί αποκόλληση αμφιβληστροειδούς Αν τα αποφραγμένα αγγεία τροφοδοτούν τον εγκέφαλο ο ασθενής θα μπορούσε να πάθει ακόμη και εγκεφαλικό.
Starting when they’re less than a year old, patients suffer from repeated episodes of stabbing pain in oxygen-starved tissues. The location of the clogged vessel determines the specific symptoms experienced. A blockage in the spleen, part of the immune system, puts patients at risk for dangerous infections. A pileup in the lungs can produce fevers and difficulty breathing. A clog near the eye can cause vision problems and retinal detachment. And if the obstructed vessels supply the brain the patient could even suffer a stroke.
Επιπλέον, τα δρεπανοκύτταρα δεν επιβιώνουν για πολύ- μόνο 10 ή 20 μέρες, σε αντίθεση με 4 μήνες που είναι το φυσιολογικό. Λόγω της μικρής διάρκειας ζωής, οι ασθενείς ζουν διαρκώς σε συνθήκες μειωμένης παροχής ερυθροκυττάρων, μια πάθηση που ονομάζεται δρεπανοκυτταρική αναιμία.
Worse still, sickled red blood cells also don’t survive very long— just 10 or 20 days, versus a healthy cell’s 4 months. This short lifespan means that patients live with a constantly depleted supply of red blood cells; a condition called sickle-cell anemia.
Όλως παραδόξως, όμως, αυτή η επιβλαβή μετάλλαξη αρχικά εξελίχθηκε ως μια επωφελής προσαρμογή. Ερευνητές κατάφεραν να εντοπίσουν την προέλευση της υπεύθυνης μετάλλαξης σε περιοχές που ιστορικά πλήττονταν από μια τροπική ασθένεια, την ελονοσία. Διαδιδόμενη από ένα παράσιτο που εντοπίζεται στα κουνούπια, η ελονοσία χρησιμοποιεί τα ερυθρά αιμοσφαίρια ως εκκολαπτήρια για να εξαπλωθεί γρήγορα μέσω του κυκλοφορικού συστήματος.
Perhaps what’s most surprising about this malignant mutation is that it originally evolved as a beneficial adaptation. Researchers have been able to trace the origins of the sickle cell mutation to regions historically ravaged by a tropical disease called malaria. Spread by a parasite found in local mosquitoes, malaria uses red blood cells as incubators to spread quickly and lethally through the bloodstream.
Πάραυτα, οι ίδιες δομικές αλλαγές που μετατρέπουν τα ερυθροκύτταρα σε οδόφραγμα τα κάνουν επίσης πιο ανθεκτικά στην ελονοσία. Και αν ένα παιδί πάρει ένα αντίγραφο της μετάλλαξης μόνο από τον ένα γονέα, θα υπάρχει αρκετή ανώμαλη αιμοσφαιρίνη για να κάνει τη ζωή δύσκολη για το παράσιτο της ελονοσίας, ενώ τα περισσότερα ερυθροκύτταρα έχουν φυσιολογικό σχήμα και λειτουργία. Όπου το παράσιτο είναι διαδεδομένο, η μετάλλαξη των δρεπανοκυττάρων έδινε σημαντικό εξελικτικό πλεονέκτημα. Αλλά καθώς η προσαρμογή ευδοκίμησε, έγινε προφανές ότι το να κληρονομείται η μετάλλαξη και από τους δύο γονείς οδηγεί σε δρεπανοκυτταρική αναιμία.
However, the same structural changes that turn red blood cells into roadblocks also make them more resistant to malaria. And if a child inherits a copy of the mutation from only one parent, there will be just enough abnormal hemoglobin to make life difficult for the malaria parasite, while most of their red blood cells retain their normal shape and function. In regions rife with this parasite, sickle cell mutation offered a serious evolutionary advantage. But as the adaptation flourished, it became clear that inheriting the mutation from both parents resulted in sickle-cell anemia.
Σήμερα, τα άτομα με δρεπανοκυτταρική νόσο κυρίως προέρχονται από κάποια χώρα, όπου η ελονοσία είναι ενδημική. Και αυτή η μετάλλαξη ακόμη παίζει καίριο ρόλο στην Αφρική, όπου εντοπίζονται πάνω από το 90% των περιστατικών ελονοσίας παγκοσμίως. Ευτυχώς, όσο αυτή η «προσαρμογή» ευδοκιμεί, η θεραπεία για τα δρεπανοειδή κύτταρα συνεχίζει να βελτιώνεται. Για χρόνια, η υδροξυουρία ήταν το μοναδικό διαθέσιμο φάρμακο για τη μείωση της δρεπάνωσης, των συμπτωμάτων και την αύξηση του προσδόκιμου ζωής. Οι μεταμοσχεύσεις μυελού των οστών προσφέρονται ως μέσο ίασης, αλλά αυτές οι διαδικασίες είναι περίπλοκες και συχνά μη προσβάσιμες. Αλλά πολλά υποσχόμενα νέα φάρμακα παρεμβαίνουν με νέους τρόπους, π.χ. με το να κρατούν το οξυγόνο ενωμένο με την αιμοσφαιρίνη, ή μειώνοντας το πόσο κολλώδη είναι τα δρεπανοκύτταρα. Και η δυνατότητα διόρθωσης του DNA πιθανώς κάνει τα βλαστοκύτταρα να παράγουν φυσιολογική αιμοσφαιρίνη. Καθώς αυτά τα εργαλεία παρέχονται στις περιοχές που πλήττονται περισσότερο από ελονοσία και τη δρεπανοκυτταρική νόσο μπορούμε να βελτιώσουμε την ποιότητα ζωής για περισσότερους ασθενείς με αυτή την επιβλαβή προσαρμογή.
Today, most people with sickle-cell disease can trace their ancestry to a country where malaria is endemic. And this mutation still plays a key role in Africa, where more than 90% of malaria infections occur worldwide. Fortunately, as this “adaptation” thrives, our treatment for sickle cell continues to improve. For years, hydroxyurea was the only medication available to reduce the amount of sickling, blunting symptoms and increasing life expectancy. Bone marrow transplantations offer a curative measure, but these procedures are complicated and often inaccessible. But promising new medications are intervening in novel ways, like keeping oxygen bonded to hemoglobin to prevent sickling, or reducing the stickiness of sickled cells. And the ability to edit DNA has raised the possibility of enabling stem cells to produce normal hemoglobin. As these tools become available in the areas most affected by malaria and sickle cell disease, we can improve the quality of life for more patients with this adverse adaptation.