Humans have long held a fascination for the human brain. We chart it, we've described it, we've drawn it, we've mapped it. Now just like the physical maps of our world that have been highly influenced by technology -- think Google Maps, think GPS -- the same thing is happening for brain mapping through transformation.
Люди были давно очарованы человеческим мозгом. Мы составляли его схемы, описывали его, мы рисовали его, мы составляли его карты. А сейчас, как и физические карты нашего мира, на которые оказали серьезное влияние технологии - вспомните Google Maps, вспомните GPS - то же самое происходит и с картографированием мозга, оно трансформируется.
So let's take a look at the brain. Most people, when they first look at a fresh human brain, they say, "It doesn't look what you're typically looking at when someone shows you a brain." Typically, what you're looking at is a fixed brain. It's gray. And this outer layer, this is the vasculature, which is incredible, around a human brain. This is the blood vessels. 20 percent of the oxygen coming from your lungs, 20 percent of the blood pumped from your heart, is servicing this one organ. That's basically, if you hold two fists together, it's just slightly larger than the two fists.
Давайте взглянем на мозг. Большинство людей, когда впервые смотрят на свежий человеческий мозг, говорят: "Он не похож на мозг, который обычно показывают". Обычно вам показывают затвердевший мозг. Он серый. А этот внешний слой, это сеть сосудов, это удивительно, она расположена вокруг мозга. Это кровеносные сосуды. 20 процентов кислорода, который поступает из ваших легких, 20 процентов крови, которую качает ваше сердце обслуживает это один единственный орган. Если поставить рядом два кулака он будем лишь немного больше.
Scientists, sort of at the end of the 20th century, learned that they could track blood flow to map non-invasively where activity was going on in the human brain. So for example, they can see in the back part of the brain, which is just turning around there. There's the cerebellum; that's keeping you upright right now. It's keeping me standing. It's involved in coordinated movement. On the side here, this is temporal cortex. This is the area where primary auditory processing -- so you're hearing my words, you're sending it up into higher language processing centers. Towards the front of the brain is the place in which all of the more complex thought, decision making -- it's the last to mature in late adulthood. This is where all your decision-making processes are going on. It's the place where you're deciding right now you probably aren't going to order the steak for dinner.
Ученые конца 20-го века научились отслеживать поток крови, чтобы без хирургического вмешательства составлять карту активности головного мозга. К примеру, они могут увидеть заднюю часть мозга, которая только что была к нам повернута. Это мозжечек; который поддерживает вас в вертикальном положении. Он позволяет мне стоять. Он участвует в координации движений. А с этой стороны - это височная кора. В этой области происходит основная обработка звука - таким образом вы слышите мои слова, а потом отсылаете для обработки в высшие языковые центры. Передняя часть мозга - это область, в которой происходят сложные мысленные процессы, принимаются решения - эта область развивается последней в зрелом возрасте. Здесь происходят все ваши процессы принятия решения. Это то место, в котором вы сейчас принимаете решение о том, что вы, вероятно, не станете заказывать стейк на обед.
So if you take a deeper look at the brain, one of the things, if you look at it in cross-section, what you can see is that you can't really see a whole lot of structure there. But there's actually a lot of structure there. It's cells and it's wires all wired together. So about a hundred years ago, some scientists invented a stain that would stain cells. And that's shown here in the the very light blue. You can see areas where neuronal cell bodies are being stained. And what you can see is it's very non-uniform. You see a lot more structure there. So the outer part of that brain is the neocortex. It's one continuous processing unit, if you will. But you can also see things underneath there as well. And all of these blank areas are the areas in which the wires are running through. They're probably less cell dense. So there's about 86 billion neurons in our brain. And as you can see, they're very non-uniformly distributed. And how they're distributed really contributes to their underlying function. And of course, as I mentioned before, since we can now start to map brain function, we can start to tie these into the individual cells.
Если вы внимательнее посмотрите на могз в поперечном разрезе, то сможете заметить, что в нем не заметно какой-то особой структуры. Но на самом деле ее там очень много. Это клетки, а это провода, которые все связывают вместе Примерно 100 лет назад ученые изобрели краситель, который способен окрашивать клетки. Вот он, светло-голубого цвета. Видны области, в которых обычные клетки тела были окрашены. То, что вы видите - очень неоднородно. Видна сложная структура. Внешняя часть мозга - это неокортекс. Это единый постоянно работающий вычислительный центр. Но также видны и другие, более глубокие участки. Все эти пустые участки - это области, по которым проходят соединительные волокна. Их плотность не так велика, как у клеток. В мозгу 86 миллиардов нейронов. Как видно, они распределены весьма неоднородно. И то, как они распределены, на самом деле влияет на функции, которые они выполняют. И конечно же, как я отметил ранее, поскольку мы сейчас можем начать составлять карту функций мозга, мы можем связать их с отдельными клетками.
So let's take a deeper look. Let's look at neurons. So as I mentioned, there are 86 billion neurons. There are also these smaller cells as you'll see. These are support cells -- astrocytes glia. And the nerves themselves are the ones who are receiving input. They're storing it, they're processing it. Each neuron is connected via synapses to up to 10,000 other neurons in your brain. And each neuron itself is largely unique. The unique character of both individual neurons and neurons within a collection of the brain are driven by fundamental properties of their underlying biochemistry. These are proteins. They're proteins that are controlling things like ion channel movement. They're controlling who nervous system cells partner up with. And they're controlling basically everything that the nervous system has to do.
Давайте взглянем внимательнее. Рассмотрим нейрон. Как я уже говорил, в мозгу насчитывается 86 миллиардов нейронов. Как видите, существуют эти меньшие клетки. Это вспомогательные клетки - астроглиоциты. А сами нервы непосредственно принимают входящую информацию. Они ее хранят, обрабатывают. Каждый нейрон имеет до 10 000 связей с другими нейронами мозга. И каждый нейрон в отдельности во многом уникален. Уникальные характеристики двух отдельных нейронов и набора нейронов мозга управляются фундаментальными свойствами лежащей в их основе биохимии. Это белок. Эти белки управляют процессами как движение по ионным каналам. Они управляют взаимодействиями клеток нервной системы. И они управляют практически всем, с чем имеет дело нервная система.
So if we zoom in to an even deeper level, all of those proteins are encoded by our genomes. We each have 23 pairs of chromosomes. We get one from mom, one from dad. And on these chromosomes are roughly 25,000 genes. They're encoded in the DNA. And the nature of a given cell driving its underlying biochemistry is dictated by which of these 25,000 genes are turned on and at what level they're turned on.
Если же мы увеличим картинку и посмотрим на еще более глубокие слои, все эти белки закодированы нашими генами. У каждого из нас есть 23 пары хромосом. Мы получаем одну от мамы и одну от папы. У этих хромосом примерно 25 000 генов. Они закодированы в ДНК. Особенность конкретной клетки определяется ее биохимией, она определяется тем, какие из 25 000 генов включены и на каком уровне они включены.
And so our project is seeking to look at this readout, understanding which of these 25,000 genes is turned on. So in order to undertake such a project, we obviously need brains. So we sent our lab technician out. We were seeking normal human brains. What we actually start with is a medical examiner's office. This a place where the dead are brought in. We are seeking normal human brains. There's a lot of criteria by which we're selecting these brains. We want to make sure that we have normal humans between the ages of 20 to 60, they died a somewhat natural death with no injury to the brain, no history of psychiatric disease, no drugs on board -- we do a toxicology workup. And we're very careful about the brains that we do take. We're also selecting for brains in which we can get the tissue, we can get consent to take the tissue within 24 hours of time of death. Because what we're trying to measure, the RNA -- which is the readout from our genes -- is very labile, and so we have to move very quickly.
Итак, наш проект пытается взглянуть на эти данные и понять, какой из этих 25 000 генов включен. Что бы осуществить такой проект, нам определенно нужны мозги. Мы отпустили наших лаборантов. Мы искали обычные человеческие мозги. Мы начали с офиса судмедэксперта. Сюда привозят мертвецов. Мы искали нормальные человеческие мозги. Было очень много критериев для отбора мозгов. Мы хотели быть уверенными, что у нас будут нормальные человеческие мозги в возрасте от 20 до 60 лет, которые умерли по естественной причине без травм мозга, без психиатрических заболеваний, без наркотиков - мы делали токсикологическое исследование. И мы были очень осторожны в отношении тех мозгов, которые брали. Мы так же отбирали мозги, с которых мы могли взять пробы тканей, для нас было важно взять образцы в течении 24 часов после смерти. Потому что мы пытаемся измерять РНК, считанный с наших генов - он очень хрупкий, так что нам надо было очень быстро работать.
One side note on the collection of brains: because of the way that we collect, and because we require consent, we actually have a lot more male brains than female brains. Males are much more likely to die an accidental death in the prime of their life. And men are much more likely to have their significant other, spouse, give consent than the other way around.
Одна деталь о сборе мозгов: из-за способа, которым мы их собирали, и из-за того, что нам требовалось согласие на сбор, мы собрали намного больше мужских мозгов, чем женских. Мужчины более склонны к смерти от несчастного случая в расцвете сил. Мужчины также чаще имеют близких людей, жен, которые могут дать разрешение, чем женщины.
(Laughter)
(Смех)
So the first thing that we do at the site of collection is we collect what's called an MR. This is magnetic resonance imaging -- MRI. It's a standard template by which we're going to hang the rest of this data. So we collect this MR. And you can think of this as our satellite view for our map. The next thing we do is we collect what's called a diffusion tensor imaging. This maps the large cabling in the brain. And again, you can think of this as almost mapping our interstate highways, if you will. The brain is removed from the skull, and then it's sliced into one-centimeter slices. And those are frozen solid, and they're shipped to Seattle. And in Seattle, we take these -- this is a whole human hemisphere -- and we put them into what's basically a glorified meat slicer. There's a blade here that's going to cut across a section of the tissue and transfer it to a microscope slide. We're going to then apply one of those stains to it, and we scan it. And then what we get is our first mapping.
Первое что мы делали - собирали так называемые МР данные. Это магнитно-резонансные изображения -- МРИ. Это стандартный шаблон, по которому мы обрабатывали остальную часть данных. Итак, мы получали МР данные. Это можно себе представить как спутниковый снимок нашей карты. Далее мы получали так называемые дифузионно-тензорные изображения. Это давало нам карту больших соединений мозга. Это можно себе представить как нанесение на карту международных магистралей. Мозг извлекался из черепа, а потом нарезался на ломтики толщиной в сантиметр. Потом они замораживались и транспортировались в Сиэтл. А в Сиэтле мы брали вот это - это полное человеческое полушарие - и мы клали их в устройство, похожее на всем известную ломтерезку для мяса. Эти лезвия разрезают участок ткани и переносят на предметное стекло микроскопа. Далее мы применяем один из этих красителей и сканируем его. После построения первой карты мы получили вот это.
So this is where experts come in and they make basic anatomic assignments. You could consider this state boundaries, if you will, those pretty broad outlines. From this, we're able to then fragment that brain into further pieces, which then we can put on a smaller cryostat. And this is just showing this here -- this frozen tissue, and it's being cut. This is 20 microns thin, so this is about a baby hair's width. And remember, it's frozen. And so you can see here, old-fashioned technology of the paintbrush being applied. We take a microscope slide. Then we very carefully melt onto the slide. This will then go onto a robot that's going to apply one of those stains to it. And our anatomists are going to go in and take a deeper look at this.
Здесь в игру вступают эксперты, они делают базовую анатомическую привязку. Это себе можно представить как границы штатов, эти широкие контуры. Далее мы могли разделить мозг на более мелкие части, которые потом помещались в меньший криостат. Вот он тут показан - это замороженная ткань, а это разрезанная. Она толщиной 20 микрон, в толщину детского волоса. И вы же помните, что она заморожена. Здесь вы можете видеть, здесь применяется старинная технология кисточки. Мы берем предметное стекло микроскопа. Потом мы аккуратно расплавляли его на стекле. Далее оно поступало к роботу, который наносит один из красителей. Далее наши анатомы подвергают его более внимательному изучению.
So again this is what they can see under the microscope. You can see collections and configurations of large and small cells in clusters and various places. And from there it's routine. They understand where to make these assignments. And they can make basically what's a reference atlas. This is a more detailed map.
Вот что они увидели под микроскопом. Вы видите наборы и структуры маленьких и больших клеток в скоплениях и разных местах. А дальше начинается рутина. Они знают, к чему делать привязку. И они делают что-то на подобии справочного указателя. Это более детальная карта.
Our scientists then use this to go back to another piece of that tissue and do what's called laser scanning microdissection. So the technician takes the instructions. They scribe along a place there. And then the laser actually cuts. You can see that blue dot there cutting. And that tissue falls off. You can see on the microscope slide here, that's what's happening in real time. There's a container underneath that's collecting that tissue. We take that tissue, we purify the RNA out of it using some basic technology, and then we put a florescent tag on it. We take that tagged material and we put it on to something called a microarray.
Наши ученые затем используют ее, чтобы перейти к следующему кусочку ткани и проделать так называемую лазерную сканирующую микрохирургию. Технические специалисты принимают указания. Они прочерчивают вдоль стекла. А потом лазер просто режет. Здесь видно, как синяя точка режет. И ткань отпадает. На предметном стекле микроскопа видно, как это происходит в реальном времени. Внизу стоит контейнер для сбора ткани. Мы берем эту ткань, выделяем из нее РНК используя некоторые не сложные технологии, а далее помечаем флюоресцентным маркером. Далее мы берем этот отмеченный материал и кладем на микропанель.
Now this may look like a bunch of dots to you, but each one of these individual dots is actually a unique piece of the human genome that we spotted down on glass. This has roughly 60,000 elements on it, so we repeatedly measure various genes of the 25,000 genes in the genome. And when we take a sample and we hybridize it to it, we get a unique fingerprint, if you will, quantitatively of what genes are turned on in that sample.
Это может вам показаться просто набором точек, но каждая из этих точек - это уникальный кусочек человеческого генома, который мы отметили на стекле. Здесь около 60 000 элементов, так что мы постоянно изменяем разные гены, 25 000 генов в геноме. Когда мы берем образец и скрещиваем его, мы получаем уникальный отпечаток, гарантировано показывающий, какие гены включены в конкретном образце.
Now we do this over and over again, this process for any given brain. We're taking over a thousand samples for each brain. This area shown here is an area called the hippocampus. It's involved in learning and memory. And it contributes to about 70 samples of those thousand samples. So each sample gets us about 50,000 data points with repeat measurements, a thousand samples.
Это мы делаем снова и снова для обработки каждого мозга. Мы берем тысячи образцов для каждого мозга. Показанная область называется гипокампом. Она задействована в обучении и памяти. Из нее взято около 70 образцов из этой тысячи. Каждый образец дает примерно 50 000 точек данных с постоянным измерением тысяч образцов.
So roughly, we have 50 million data points for a given human brain. We've done right now two human brains-worth of data. We've put all of that together into one thing, and I'll show you what that synthesis looks like. It's basically a large data set of information that's all freely available to any scientist around the world. They don't even have to log in to come use this tool, mine this data, find interesting things out with this. So here's the modalities that we put together. You'll start to recognize these things from what we've collected before. Here's the MR. It provides the framework. There's an operator side on the right that allows you to turn, it allows you to zoom in, it allows you to highlight individual structures.
так что у нас примерно 50 миллионов точек данных для каждого человеческого мозга. Пока что мы получили данные из двух мозгов. Мы их собрали вместе, и я покажу, как выглядит этот синтез. По сути это большой набор информации, которая доступна любому ученому на планете. Им даже не надо регистрироваться, что бы использовать эти инструменты, получить эти данные, находить интересные вещи в этом. Это модели, которые мы собрали вместе. Вы узнаете отдельные вещи, которые мы собрали раньше. Это МР. Он служит каркасом. Справа расположено место оператора, которое позволяет поворачивать, увеличивать, выделять отдельные структуры.
But most importantly, we're now mapping into this anatomic framework, which is a common framework for people to understand where genes are turned on. So the red levels are where a gene is turned on to a great degree. Green is the sort of cool areas where it's not turned on. And each gene gives us a fingerprint. And remember that we've assayed all the 25,000 genes in the genome and have all of that data available.
Но самое важное - мы сейчас занимаемся составлением карты на основе этого анатомического шаблона, это обычный шаблон, с помощью которого люди могут понять, где гены включены. Красные уровни - это места, где гены в большей степени включены. Зеленые области как бы более холодные, где они не включены. Каждый ген дает нам отпечаток. И помните, мы исследовали все 25 000 генов в геноме, и все данные об этом доступны.
So what can scientists learn about this data? We're just starting to look at this data ourselves. There's some basic things that you would want to understand. Two great examples are drugs, Prozac and Wellbutrin. These are commonly prescribed antidepressants. Now remember, we're assaying genes. Genes send the instructions to make proteins. Proteins are targets for drugs. So drugs bind to proteins and either turn them off, etc. So if you want to understand the action of drugs, you want to understand how they're acting in the ways you want them to, and also in the ways you don't want them to. In the side effect profile, etc., you want to see where those genes are turned on. And for the first time, we can actually do that. We can do that in multiple individuals that we've assayed too.
Что же ученые смогут узнать из этих данных? Мы сами только начали изучать эти данные. Есть несколько основных вещей, которые хотелось бы понять. Два замечательных примера - это лекарства, Прозак и Вельбутрин. Это часто выписываемые антидепрессанты. А теперь вспомните, как мы изучали гены. Гены посылают указания для выработки белков. Белки - это цель медикаментов. Лекарство цепляется за белки и либо выключают их, либо делают какие-то другие действия. Если вы хотите понять действия лекарств, вам надо понять, каким образом они имеют определенное действие, а так же как предотвратить нежелаемые действия. Применительно к побочным эффектам, вам нужно видеть, активны ли эти гены. И вот впервые вы на самом деле это можете сделать. Вы можете это проверить на нескольких личностях, которых мы исследовали.
So now we can look throughout the brain. We can see this unique fingerprint. And we get confirmation. We get confirmation that, indeed, the gene is turned on -- for something like Prozac, in serotonergic structures, things that are already known be affected -- but we also get to see the whole thing. We also get to see areas that no one has ever looked at before, and we see these genes turned on there. It's as interesting a side effect as it could be. One other thing you can do with such a thing is you can, because it's a pattern matching exercise, because there's unique fingerprint, we can actually scan through the entire genome and find other proteins that show a similar fingerprint. So if you're in drug discovery, for example, you can go through an entire listing of what the genome has on offer to find perhaps better drug targets and optimize.
Теперь вы можете заглянуть в мозг. Вы можете увидеть этот уникальный отпечаток. И мы получили подтверждение. Мы и в самом деле получили подтверждение того, что гены включены для лекарств типа Прозак, в серотониновых структурах, это действие уже было известно, но нам удалось увидеть полную картину. Нам также удалось увидеть области, на которые никто раньше не смотрел, и мы увидели включенные там гены. Это самый интересный побочный эффект. С этим можно делать еще кое-что - это сравнивать шаблоны, из-за того что отпечатки уникальны, мы можем просматривать весь геном и находить другие белки, которые имеют похожие отпечатки. Если, к примеру, вы занимаетесь изобретением лекарств, вы можете долго копатся в листинге вариантов генома, что бы найти лучшую цель для лекарства или оптимизоровать его.
Most of you are probably familiar with genome-wide association studies in the form of people covering in the news saying, "Scientists have recently discovered the gene or genes which affect X." And so these kinds of studies are routinely published by scientists and they're great. They analyze large populations. They look at their entire genomes, and they try to find hot spots of activity that are linked causally to genes. But what you get out of such an exercise is simply a list of genes. It tells you the what, but it doesn't tell you the where. And so it's very important for those researchers that we've created this resource. Now they can come in and they can start to get clues about activity. They can start to look at common pathways -- other things that they simply haven't been able to do before.
Для большинства из вас, вероятно, знакомы изучения генома, когда в новостях объявляют: "Ученые недавно обраружили ген или гены, которые действуют на Х". Исследования, подобные этому, регулярно публикуются учеными, и они замечательны. Они анализируют большие объемы. Они просматривают целые геномы и пытаются найти очаги активности, которые относятся к генам. Но мы получаем всего лишь список генов. Они могут ответить на вопрос Что, но не скажут вам Где. Так что для этих исследователей очень важно, что мы сосздали этот ресурс. Теперь они могут прийти и начать получать информацию об активности. Они могут начать просматривать стандартные направления, исследовать другие пути, которые они раньше просто не могли исследовать.
So I think this audience in particular can understand the importance of individuality. And I think every human, we all have different genetic backgrounds, we all have lived separate lives. But the fact is our genomes are greater than 99 percent similar. We're similar at the genetic level. And what we're finding is actually, even at the brain biochemical level, we are quite similar. And so this shows it's not 99 percent, but it's roughly 90 percent correspondence at a reasonable cutoff, so everything in the cloud is roughly correlated. And then we find some outliers, some things that lie beyond the cloud. And those genes are interesting, but they're very subtle. So I think it's an important message to take home today that even though we celebrate all of our differences, we are quite similar even at the brain level.
Я думаю, что по крайней мере эта публика может оценить важность индивидуальности. И я думаю, что каждый человек, у всех нас разный генетический фон, все мы живем отдельными жизнями. Но фактически наш геном более чем на 99 процентов одинаков. На генетическом уровне мы одинаковы. Мы обнаруживаем даже на биохимическом уровне мозга, что мы все похожи. В данном случае похожи не на 99 процентов, но где-то около 90 процентов совпадений про умеренном усреднении, так что все в этом облаке связано. Тогда мы находим несовпадения, некоторые вещи находятся вне облака. И эти гены интересны, они очень незаметны. Так что я думаю важным сообщением, которые вы сегодня унесете домой, будет то, что не смотря на то, что мы радуемся нашим отличиям, мы все же очень похожи даже на уровне мозга.
Now what do those differences look like? This is an example of a study that we did to follow up and see what exactly those differences were -- and they're quite subtle. These are things where genes are turned on in an individual cell type. These are two genes that we found as good examples. One is called RELN -- it's involved in early developmental cues. DISC1 is a gene that's deleted in schizophrenia. These aren't schizophrenic individuals, but they do show some population variation. And so what you're looking at here in donor one and donor four, which are the exceptions to the other two, that genes are being turned on in a very specific subset of cells. It's this dark purple precipitate within the cell that's telling us a gene is turned on there. Whether or not that's due to an individual's genetic background or their experiences, we don't know. Those kinds of studies require much larger populations.
Как же выглядят эти отличия? Это пример исследования, которое мы провели, что бы проследить и понять как же выглядят эти отличия, и они весьма незначительны. Вот здесь включены гены клеток отдельного типа. Мы нашли два гена, которые послужат замечательным примером. Один из них называется RELN - он участвует на ранних стадиях развития сигналов. DISC1 - это ген, который отсутствует при шизофрении. Он не делает личность шизофренической, но они показывают некоторые колебания в населении. Так точ то, что вы тут видите у донора один и донора четыре, которые отличаются от остальных двух - это эти включенные гены в весьма определенном наборе клеток. Это вот этот темно фиолетовый осадок в клетках, который показывает нам, что ген включен. Зависит ли то, включен он или нет, от индивидуального генетического фона или от жизненного опыта, мы не знаем. Такие исследования потребуют значительно большего количества людей.
So I'm going to leave you with a final note about the complexity of the brain and how much more we have to go. I think these resources are incredibly valuable. They give researchers a handle on where to go. But we only looked at a handful of individuals at this point. We're certainly going to be looking at more. I'll just close by saying that the tools are there, and this is truly an unexplored, undiscovered continent. This is the new frontier, if you will. And so for those who are undaunted, but humbled by the complexity of the brain, the future awaits.
Так что я оставлю вас с последней заметкой о сложности мозга и о том, как далеко нам еще предстоит продвинутся. Я считаю, что эти ресурсы черезвычайно важны. Они позволяют исследователям определять, куда двигатся. Но мы пока что смотрим всего лишь на горсть людей. Нам определенно необходимо больше. В завершение скажу, что инструменты есть, и это действительно неизведанный, неоткрытый контитент. Это новая граница, если позволите. И для тех, кто бесстрашен, но смирился со сложностью мозга, будущее ждет.
Thanks.
Спасибо.
(Applause)
(Аплодисменты)