Хората отдавна изпитват възхищение към човешкия мозък. Изобразявали сме го графично, описвали сме го, рисували сме го, катографирали сме го. В момента също като световните физически карти, които са повлияни от технологиите -- помислете за Google Maps, или за GPS-а -- тази трансформация повлиява и катрографирането на мозъка.
Humans have long held a fascination for the human brain. We chart it, we've described it, we've drawn it, we've mapped it. Now just like the physical maps of our world that have been highly influenced by technology -- think Google Maps, think GPS -- the same thing is happening for brain mapping through transformation.
Така нека погледнем мозъка. Когато повечето хора видят за първи път един човешки мозък преди да бъде препариран, те си казват: "Не изглежда по начина, по който обикновено го виждаме изложен." Обикновено това, което виждате е препариран мозък. Той е сив. И този външен слой, това са кръвоносни съдове, което е невероятно, те са разположени около човешкия мозък. Това са кръвоносни съдове. 20 процента кислород, идващи от вашите бели дробове, 20% кръв изпомпана от сърцето ви обслужва този орган. Това е все едно да стискаш два юмрука, само е малко по-голям от тях.
So let's take a look at the brain. Most people, when they first look at a fresh human brain, they say, "It doesn't look what you're typically looking at when someone shows you a brain." Typically, what you're looking at is a fixed brain. It's gray. And this outer layer, this is the vasculature, which is incredible, around a human brain. This is the blood vessels. 20 percent of the oxygen coming from your lungs, 20 percent of the blood pumped from your heart, is servicing this one organ. That's basically, if you hold two fists together, it's just slightly larger than the two fists.
Към края на 20 век, учените научават, че те могат да проследят циркулацията на кръвта, за да разберат без хирургическа намеса, когато в мозъка се случва някаква дейност. Така например, те могат да видят в задната част на мозъка, която точно се обръща там. Това е малкият мозък, който в този момент ви държи изправени. Той ме държи изправен. Намесен е в координацията на движенията ми. От тази страна е слепоочния дял. Това е районът, където се обработва звукът -- така вие чувате думите ми, и след това ги изпращате до по-високи центрове, където се преработва езикът. В предната част на мозъка е мястото, в което се извършват всички по-сложни мисловни процеси -- това е този дял на мозъка, който се развива най-късно. Това е мястото, в което се взимат всички решения. Това е мястото, в което решавате в този момент, че най-вероятно няма да поръчате пържола за вечеря.
Scientists, sort of at the end of the 20th century, learned that they could track blood flow to map non-invasively where activity was going on in the human brain. So for example, they can see in the back part of the brain, which is just turning around there. There's the cerebellum; that's keeping you upright right now. It's keeping me standing. It's involved in coordinated movement. On the side here, this is temporal cortex. This is the area where primary auditory processing -- so you're hearing my words, you're sending it up into higher language processing centers. Towards the front of the brain is the place in which all of the more complex thought, decision making -- it's the last to mature in late adulthood. This is where all your decision-making processes are going on. It's the place where you're deciding right now you probably aren't going to order the steak for dinner.
И така ако погледнете по-задълбочено в мозъка, едно от нещата, което ще осъзнаете, ако погледнете в сечението му е, че няма да откриете много структура. Но всъщност в мозъка има структура. Неговите клетки и невронни влакна са свързани. Така преди сто години, няколко изследователи откриха оцветител, който може да оцветява клетки. И това се вижда тук в светло синия дял. Можете да видите тук райони, в които нормалните клетки са оцветени. И това което можете да видите е, че те на са еднакви. Можете да откриете доста структура в тях. Така външната част на мозъка е мозъчната кора (неокортекса). Тя цялата е едно звено за преработка на информация, ако искате да го наречете така. Но вие може да видите и неща под повърнхостта. И всички тези празни райони са местата, в които нервните влакна преминават. Там има по-малка плътност на клетките. В мозъка ни има около 86 милиарда неврона. Както можете да видите тук, те са много неравномерно разпределени. И това как са били разпределени допринася към тяхната скрита функция. И разбира се, както споменах преди това, понеже сега можем да картографираме мозъчната функция, ние можем да ги свържем с индивидуални клетки.
So if you take a deeper look at the brain, one of the things, if you look at it in cross-section, what you can see is that you can't really see a whole lot of structure there. But there's actually a lot of structure there. It's cells and it's wires all wired together. So about a hundred years ago, some scientists invented a stain that would stain cells. And that's shown here in the the very light blue. You can see areas where neuronal cell bodies are being stained. And what you can see is it's very non-uniform. You see a lot more structure there. So the outer part of that brain is the neocortex. It's one continuous processing unit, if you will. But you can also see things underneath there as well. And all of these blank areas are the areas in which the wires are running through. They're probably less cell dense. So there's about 86 billion neurons in our brain. And as you can see, they're very non-uniformly distributed. And how they're distributed really contributes to their underlying function. And of course, as I mentioned before, since we can now start to map brain function, we can start to tie these into the individual cells.
И така нека погледнем по-задълбочено. Нека разгледаме невроните. Както споменах, има 86 милиарда неврона. Освен това има и тези малки клетки, както можете да видите. Това са поддържащи клетки -- астроцитни глиални клетки. И нервите са тези, които получават информация. Те я съхраняват, те я обработват. Всеки неврон е свързан със синапси с до 10 000 неврона в нашия мозък. И всеки неврон е уникален. Уникалният характер на двата индивидуални неврона и невроните в съвкупност в мозъка са управлявани от фундаментални свойства на тяхната скрита биохимия. Това са протеини. Това са протеини, които конторлират неща като йонно каналните движения. Те контролират как си партнират клетките на нервната система. И те контролират из основи всичко, което нервната система трябва да направи.
So let's take a deeper look. Let's look at neurons. So as I mentioned, there are 86 billion neurons. There are also these smaller cells as you'll see. These are support cells -- astrocytes glia. And the nerves themselves are the ones who are receiving input. They're storing it, they're processing it. Each neuron is connected via synapses to up to 10,000 other neurons in your brain. And each neuron itself is largely unique. The unique character of both individual neurons and neurons within a collection of the brain are driven by fundamental properties of their underlying biochemistry. These are proteins. They're proteins that are controlling things like ion channel movement. They're controlling who nervous system cells partner up with. And they're controlling basically everything that the nervous system has to do.
И така ако разгледаме под лупа тези протеини, ще открием, че те са кодирани с нашите геноми. Всички ние имаме 23 двойки хромозома. Ние получаваме един от майката и един от бащата. И в тези хромозоми има приблизително 25 000 гена. Те са кодирани в ДНК-то. И природата на всяка клетка, управлявана от скритата биохимия диктува, кои от тези 25 000 гени са включени и на какво ниво са активирани.
So if we zoom in to an even deeper level, all of those proteins are encoded by our genomes. We each have 23 pairs of chromosomes. We get one from mom, one from dad. And on these chromosomes are roughly 25,000 genes. They're encoded in the DNA. And the nature of a given cell driving its underlying biochemistry is dictated by which of these 25,000 genes are turned on and at what level they're turned on.
И така нашият проект разглежда извадката, опитвайки се да разбере кои от тези 25 000 гена са активирани. Така че за да предприемем такъв проект очевидно имаме нужда от мозъци. И така натоварихме нашия лаборант с тази задача. Търсехме нормални човешки мозъци. Започнахме с търсене в патологиите. Местата, където носят труповете. Ние търсехме нормални човешки мозъци. Има много критерии, по които избираме тези мозъци. Искахме да сме сигурни, че имаме нормални хора между 20 и 60 години, които са умрели по естествен начин без мозъчни наранявания, без психически заболявания, без употреба на наркотици -- това се проверява в токсикологията. Подбираме внимателно мозъците, които изследваме. Също подбираме мозъци, от които можем да вземем тъкан, имаме разрешение да вземем тъкан в рамките на 24 часа след настъпването на смъртта. Защото това, което се опитваме да измерим, рибонуклеиновата киселина (РНК), която може да бъде разчетена от нашите гени, е много крехка. Поради тази причина трябва да действаме бързо.
And so our project is seeking to look at this readout, understanding which of these 25,000 genes is turned on. So in order to undertake such a project, we obviously need brains. So we sent our lab technician out. We were seeking normal human brains. What we actually start with is a medical examiner's office. This a place where the dead are brought in. We are seeking normal human brains. There's a lot of criteria by which we're selecting these brains. We want to make sure that we have normal humans between the ages of 20 to 60, they died a somewhat natural death with no injury to the brain, no history of psychiatric disease, no drugs on board -- we do a toxicology workup. And we're very careful about the brains that we do take. We're also selecting for brains in which we can get the tissue, we can get consent to take the tissue within 24 hours of time of death. Because what we're trying to measure, the RNA -- which is the readout from our genes -- is very labile, and so we have to move very quickly.
И тук искам да вметна нещо по отношение на събирането на мозъци, заради начина, по който ги събираме и защото всъщност ние го правим със съгласие. Всъщност разполагаме с много повече мъжки от женски мозъци. Много по-вероятно е мъж да загине в разцвета на живота си. И много по-вероятно е партньорът им да даде съгласие за изследването, отколкото ако това е жена.
One side note on the collection of brains: because of the way that we collect, and because we require consent, we actually have a lot more male brains than female brains. Males are much more likely to die an accidental death in the prime of their life. And men are much more likely to have their significant other, spouse, give consent than the other way around.
(Смях в залата)
(Laughter)
И така първото, което правим, когато започнем със събирането е това, което наричаме магнитен резонанс. Това е магнитно-резонансна томография -- МРТ. Това е стандартна матрица, чрез която се опитваме да изложим остатъка от данните. И така ние правим магнитния резонанс. Това е все едно сателитна снимка за нашата карта. Следващата ни стъпка е да съберем това, което се нарича дифузно тензорно изображение. Така картографираме най-големите връзки в мозъка. Може да мислите за това като магистрали свързващи различни щати. Мозъкът се вади от черепа и се реже на едносантиметрови филийки. Те са в замръзнало състояние и така се транспортират до Сиатъл. И в Сиатъл, ние взимаме това -- което е едно цяло човешко полукълбо -- и го слагаме в нещо, което е принципно една подобрена резачка на месо. В нея има едно острие, което реже напречно секциите в тъканта и ги превръща в микроскопични филийки. Тогава ще добавим едно от тези петна в нея и ще го сканираме. И това, което ще получим е нашата първа карта.
So the first thing that we do at the site of collection is we collect what's called an MR. This is magnetic resonance imaging -- MRI. It's a standard template by which we're going to hang the rest of this data. So we collect this MR. And you can think of this as our satellite view for our map. The next thing we do is we collect what's called a diffusion tensor imaging. This maps the large cabling in the brain. And again, you can think of this as almost mapping our interstate highways, if you will. The brain is removed from the skull, and then it's sliced into one-centimeter slices. And those are frozen solid, and they're shipped to Seattle. And in Seattle, we take these -- this is a whole human hemisphere -- and we put them into what's basically a glorified meat slicer. There's a blade here that's going to cut across a section of the tissue and transfer it to a microscope slide. We're going to then apply one of those stains to it, and we scan it. And then what we get is our first mapping.
И това е мястото, в което на помощ ни се притичат експертите и те изпълняват една основна анатомична задача. Можете да ги наречете държавни граници, ако искате, тези красиви широки очертания. От тях ние сме в състояние да фрагментираме мозъка на още части, които можем да сложим в по-малък криостат. И това изображение показва точно това -- тази замръзена тъкан, която вече е нарязана. Тук тя е тънка 20 микрона, което е с дебелината на бебешка коса. И помнете, тя е замръзнала. И тук можете да видите как сме приложили старомодната техника на четката за рисуване. Взимаме това микроскопично парче. След това ще разтопим много внимателно парчето. След което то ще отиде в робота, който ще му сложи едно от тези петна. Нашите специалисти по анатомия ще могат да получат по-пълен поглед върху тъканта.
So this is where experts come in and they make basic anatomic assignments. You could consider this state boundaries, if you will, those pretty broad outlines. From this, we're able to then fragment that brain into further pieces, which then we can put on a smaller cryostat. And this is just showing this here -- this frozen tissue, and it's being cut. This is 20 microns thin, so this is about a baby hair's width. And remember, it's frozen. And so you can see here, old-fashioned technology of the paintbrush being applied. We take a microscope slide. Then we very carefully melt onto the slide. This will then go onto a robot that's going to apply one of those stains to it. And our anatomists are going to go in and take a deeper look at this.
И така това е отново, което те могат да видят под микроскопа. Може да видите тук колекции и конфигурации на големи и малки клетки в определени групи и на различни места. И от този момент нататък всичко е рутина. Те знаят какво да направят. И те могат да изготвят нещо като атлас. Това е по-подробна карта.
So again this is what they can see under the microscope. You can see collections and configurations of large and small cells in clusters and various places. And from there it's routine. They understand where to make these assignments. And they can make basically what's a reference atlas. This is a more detailed map.
Нашите учени после използват това, за да се върнат към друга част от тази тъкан и да направят това, което се нарича лазерна микродисекция. И така техникът взима инструкциите. Те драскат по това място тук. И след това лазерът реже. Можете да видите тази синя точка тук, която реже. И тук тъканта пада. Можете да видите процеса на микроскопското изображение тук. Това се случва в реално време. Отдолу има контейнер, който събира тъканта. Ние взимаме тази тъкан, извличаме рибонуклеиновата киселина от нея, използвайки няколко основни технологии и после слагаме флуоресцентен маркер. Взимаме маркирания материал и го слагаме в така наречената генна матрица.
Our scientists then use this to go back to another piece of that tissue and do what's called laser scanning microdissection. So the technician takes the instructions. They scribe along a place there. And then the laser actually cuts. You can see that blue dot there cutting. And that tissue falls off. You can see on the microscope slide here, that's what's happening in real time. There's a container underneath that's collecting that tissue. We take that tissue, we purify the RNA out of it using some basic technology, and then we put a florescent tag on it. We take that tagged material and we put it on to something called a microarray.
Сега това тук може да ви изглежда като един куп от точки, но всяка една от тези индивидуални точки е уникална част от човешкия геном, който забелязахме преди това. Този има грубо 60 000 елемента, тоест ние многократно измерваме различни гени от 25000-те гена в генома. А когато вземем проба и я хибридизираме, получаваме уникална характеристика, количествено какви гени се появяват в пробата.
Now this may look like a bunch of dots to you, but each one of these individual dots is actually a unique piece of the human genome that we spotted down on glass. This has roughly 60,000 elements on it, so we repeatedly measure various genes of the 25,000 genes in the genome. And when we take a sample and we hybridize it to it, we get a unique fingerprint, if you will, quantitatively of what genes are turned on in that sample.
Сега ще повторим няколко пъти този процес за няколко различни мозъка. Ще вземем хиляди проби от всеки мозък. Показаната тук област се нарича хипокампус. Тя участва в ученето и запаметяването. От нея се взимат около 70 проби от тези хиляда. Така всяка проба ни предоставя близо 50 000 данни с повторните измервания, хиляда проби.
Now we do this over and over again, this process for any given brain. We're taking over a thousand samples for each brain. This area shown here is an area called the hippocampus. It's involved in learning and memory. And it contributes to about 70 samples of those thousand samples. So each sample gets us about 50,000 data points with repeat measurements, a thousand samples.
Така ние имаме 50 милиона данни за един човешки мозък. До момента сме обработили данни равностойни на два човешки мозъка. Събрали сме ги заедно, в едно цяло и ще ви покажа как изглежда тази синтеза. Принципно това е един огромен сет от информация, който е достъпен за всеки учен на Земята. Те дори не трябва да се регистират някъде, за да могат да използват този инструмент. Претърсете тази информация и намерте някакъв интересен факт там. Това тук са действията, които събрахме. Ще започнете да ги разпознавате от това, което събирахме преди това. Това е компютърната томография. Тя осигурява рамката. Има оперативно табло в дясно, което ви позволява да завъртите, позволява ви да приближите обекта, позволява ви да подчертаете индивидуални структури.
So roughly, we have 50 million data points for a given human brain. We've done right now two human brains-worth of data. We've put all of that together into one thing, and I'll show you what that synthesis looks like. It's basically a large data set of information that's all freely available to any scientist around the world. They don't even have to log in to come use this tool, mine this data, find interesting things out with this. So here's the modalities that we put together. You'll start to recognize these things from what we've collected before. Here's the MR. It provides the framework. There's an operator side on the right that allows you to turn, it allows you to zoom in, it allows you to highlight individual structures.
Най-важното е, че сега изобразяваме в анатомичната рамка, която е обща рамка за да бъде разбрано къде са активирани гените. Червените места са тези, в които гените се проявяват в голяма степен. Зелените са тези студени райони, в които гените не са включени. И всеки ген ни дава характеристика. И запоменте, че ние инспектирахме всички 25 000 гена от генома и разполагаме с всички тези данни.
But most importantly, we're now mapping into this anatomic framework, which is a common framework for people to understand where genes are turned on. So the red levels are where a gene is turned on to a great degree. Green is the sort of cool areas where it's not turned on. And each gene gives us a fingerprint. And remember that we've assayed all the 25,000 genes in the genome and have all of that data available.
Така, какво могат да разберат учените от тези данни? Ние самите тъкмо започваме да разглеждаме данните. Има някои основни неща, които бихте искали да разберете. Два много добри примера са медикаментите -- прозак и велбутрин. Това са широко предписвани антидепресанти. Сега запоменте, че ние инспектираме гените. Гените изпращат инструкции, за да се направят протеини. Протеините са целта на медикаментите. Така те се свързват с тях и например могат да ги деактивират. И така ако искате да разберете действията на медикаментите, вие искате да разберете как те действат по начина, по който на вас ви се иска или по начин, по който не би ви се искало. При техните страничните ефекти, и прочее, вие искате да видите къде тези гени са включени. И за първи път можем да го направим. Можем да го направим изследвайки няколко индивида.
So what can scientists learn about this data? We're just starting to look at this data ourselves. There's some basic things that you would want to understand. Two great examples are drugs, Prozac and Wellbutrin. These are commonly prescribed antidepressants. Now remember, we're assaying genes. Genes send the instructions to make proteins. Proteins are targets for drugs. So drugs bind to proteins and either turn them off, etc. So if you want to understand the action of drugs, you want to understand how they're acting in the ways you want them to, and also in the ways you don't want them to. In the side effect profile, etc., you want to see where those genes are turned on. And for the first time, we can actually do that. We can do that in multiple individuals that we've assayed too.
Така че сега можем да погледнем в мозъка. Можем да видим тези уникални следи. Можем да получим потвърждение. Можем да получим потвърждение, че ген е включен -- от нещо като прозак, в серотонинните структури, неща, за които се знае, че са засегнати -- но също така получаваме и цялостната картина. Ние виждаме райони, които никой друг не е виждал преди това, и виждаме тези гени активирани. Много интересен страничен ефект. Друго нещо, което можете да направите, понеже е действие, което съвпада с мотива, защото оставя уникална следа, е да сканирате целия геном и намерите други протеини, които показват подобни следи. И така ако се опитвате да откриете някакво лекарство, можете да преминете през цял списък с това какво може да предложи генома, за да намерите по-точни цели за лекарството и да го оптимизирате.
So now we can look throughout the brain. We can see this unique fingerprint. And we get confirmation. We get confirmation that, indeed, the gene is turned on -- for something like Prozac, in serotonergic structures, things that are already known be affected -- but we also get to see the whole thing. We also get to see areas that no one has ever looked at before, and we see these genes turned on there. It's as interesting a side effect as it could be. One other thing you can do with such a thing is you can, because it's a pattern matching exercise, because there's unique fingerprint, we can actually scan through the entire genome and find other proteins that show a similar fingerprint. So if you're in drug discovery, for example, you can go through an entire listing of what the genome has on offer to find perhaps better drug targets and optimize.
Повечето от вас са чували за широко разпространените изследвания, свързани с геномите, от журналистите, казващи: "Учени откриха гена или гените, които влияят на Х." И така този вид изследвания се публикуват често от учени и те са страхотни. Те анализират широка част от населението. Те разглеждат целия им геном и се опитват да открият горещи точки, свързани с гените им. Но това, което получавате от подобни упражнения е просто списък от гени. Той ви казва какво, но не и къде. И така много е важно за учените, че създадохме този ресурс. Сега те могат да дойдат и да започнат да търсят улики за различни дейности. Могат да започнат да разглеждат общи пътища -- по различен начин от начина, по който са го правили преди това.
Most of you are probably familiar with genome-wide association studies in the form of people covering in the news saying, "Scientists have recently discovered the gene or genes which affect X." And so these kinds of studies are routinely published by scientists and they're great. They analyze large populations. They look at their entire genomes, and they try to find hot spots of activity that are linked causally to genes. But what you get out of such an exercise is simply a list of genes. It tells you the what, but it doesn't tell you the where. And so it's very important for those researchers that we've created this resource. Now they can come in and they can start to get clues about activity. They can start to look at common pathways -- other things that they simply haven't been able to do before.
Така смятам, че тази публика може да разбере значението на индивидуалността. Факт е, че всеки човек има различна генетична история, че ние всички живеем различни животи. Но е факт, че повече от 99 % геномите ни са еднакви. Ние сме еднакви на генетично ниво. А това, което открихме е, че дори и на биохимично ниво в мозъците ни. ние сме доста еднакви. И така това показва, че не са 99 %, но приблизително 90 % съответствие, на сносен разрез, така че всичко в облака е приблизително съгласувано. И после открихме няколко изключения, няколко елемента, които лежат извън множеството. И тези гени са интересни, но те са едва доловими. И така това е нещо важно, което трябва да вземем със себе си -- макар че празнуваме нашите различия, ние сме доста еднакви дори на мозъчно ниво.
So I think this audience in particular can understand the importance of individuality. And I think every human, we all have different genetic backgrounds, we all have lived separate lives. But the fact is our genomes are greater than 99 percent similar. We're similar at the genetic level. And what we're finding is actually, even at the brain biochemical level, we are quite similar. And so this shows it's not 99 percent, but it's roughly 90 percent correspondence at a reasonable cutoff, so everything in the cloud is roughly correlated. And then we find some outliers, some things that lie beyond the cloud. And those genes are interesting, but they're very subtle. So I think it's an important message to take home today that even though we celebrate all of our differences, we are quite similar even at the brain level.
И така как изглеждат тези различия? Това е пример за едно изследване, което направихме с цел да проследим и да видим какви са тези разлики -- и те са доста минимални. Това са случаи, в които гените са активирани в индивидуални клетки. Това са два гена, които служат като добър пример. Единият се нарича RELN -- той участва в ранното ни развитие. DISC1 е ген, който е заличен при шизофрениците. Това не са шизофреници, но те показват разлики от останалото население. И това, което виждате в момента при донор едно и донор четири, което ги различава от другите два е, че гените им са активирани в много специфичен набор от клетки. Това е тъмно лилавото отлагане в клетката, което ни показва, че генът е включен. Дали това се дължи на индивидуалната генетична история или на техния опит, не може да се каже. Този тип изследвания изискват много по-голям извадка.
Now what do those differences look like? This is an example of a study that we did to follow up and see what exactly those differences were -- and they're quite subtle. These are things where genes are turned on in an individual cell type. These are two genes that we found as good examples. One is called RELN -- it's involved in early developmental cues. DISC1 is a gene that's deleted in schizophrenia. These aren't schizophrenic individuals, but they do show some population variation. And so what you're looking at here in donor one and donor four, which are the exceptions to the other two, that genes are being turned on in a very specific subset of cells. It's this dark purple precipitate within the cell that's telling us a gene is turned on there. Whether or not that's due to an individual's genetic background or their experiences, we don't know. Those kinds of studies require much larger populations.
Искам да приключа със заключителна бележка за сложността на мозъка и колко много още имаме да учим. Мисля, че тези източници на информация са невероятно важни. Те дават на учените опора накъде да тръгнат. Но на този етап правим изследванията си само на базата на една шепа индивиди. Със сигурност ще изследваме повече. Ще завърша само казвайки, че инструментите са тук и това е един наистина неизследван, неоткрит континент. Това е новата граница, ако искате да я наречете така. И за онези от вас, които остават непоколебими, но изпълнени с уважение към сложността на мозъка, бъдещето ви очаква.
So I'm going to leave you with a final note about the complexity of the brain and how much more we have to go. I think these resources are incredibly valuable. They give researchers a handle on where to go. But we only looked at a handful of individuals at this point. We're certainly going to be looking at more. I'll just close by saying that the tools are there, and this is truly an unexplored, undiscovered continent. This is the new frontier, if you will. And so for those who are undaunted, but humbled by the complexity of the brain, the future awaits.
Благодаря ви.
Thanks.
(Аплодисменти)
(Applause)