Take a moment and think about a virus. What comes to your mind? An illness? A fear? Probably something really unpleasant. And yet, viruses are not all the same. It's true, some of them cause devastating disease. But others can do the exact opposite -- they can cure disease. These viruses are called "phages."
Quero que parem por instantes e pensem num vírus. O que lhes vem à cabeça? Doença? Medo? Muito provavelmente algo desagradável. No entanto, nem todos os vírus são iguais. É certo que alguns causam doenças devastadoras. Mas certos vírus podem fazer o oposto — curar doenças. Estes vírus são chamados "fagos".
Now, the first time I heard about phages was back in 2013. My father-in-law, who's a surgeon, was telling me about a woman he was treating. The woman had a knee injury, required multiple surgeries, and over the course of these, developed a chronic bacterial infection in her leg. Unfortunately for her, the bacteria causing the infection also did not respond to any antibiotic that was available. So at this point, typically, the only option left is to amputate the leg to stop the infection from spreading further. Now, my father-in-law was desperate for a different kind of solution, and he applied for an experimental, last-resort treatment using phages. And guess what? It worked. Within three weeks of applying the phages, the chronic infection had healed up, where before, no antibiotic was working. I was fascinated by this weird conception: viruses curing an infection. To this day, I am fascinated by the medical potential of phages. And I actually quit my job last year to build a company in this space.
A primeira vez que eu ouvi falar em fagos foi em 2013. O meu sogro, que é cirurgião, estava a falar-me de uma paciente dele que tinha uma lesão no joelho que obrigara a várias cirurgias. No decorrer dessas cirurgias, desenvolvera uma infecção bacteriana crónica na perna. Lamentavelmente, a bactéria responsável pela infecção, não reagiu a nenhum antibiótico disponível. A este ponto, habitualmente, a única opção é amputar a perna para evitar que a infecção se espalhe ainda mais. O meu sogro estava desesperado por encontrar outro tipo de solução, e assim, recorreu a um tratamento experimental, de último recurso com fagos. E sabem que mais? Resultou. Três semanas após a administração de fagos, a infecção crónica tinha sarado, algo que nenhum antibiótico tinha conseguido fazer. Fiquei fascinado com esta estranha noção: um vírus capaz de curar infecções. Ainda hoje fico fascinado pelo potencial médico dos fagos. Na verdade, demiti-me o ano passado para criar uma empresa neste ramo.
Now, what is a phage? The image that you see here was taken by an electron microscope. And that means what we see on the screen is in reality extremely tiny. The grainy thing in the middle with the head, the long body and a number of feet -- this is the image of a prototypical phage. It's kind of cute.
O que é um fago? Esta imagem foi captada por um microscópio electrónico. Isso significa que o que vêem no ecrã é extremamente minúsculo. Aquela coisa granulosa no centro, com a cabeça, o corpo alongado e com vários membros — este é o aspecto de um fago prototípico. Até que é fofinho.
(Laughter)
(Risos)
Now, take a look at your hand. In our team, we've estimated that you have more than 10 billion phages on each of your hands. What are they doing there?
Agora, olhem bem para a vossa mão. A nossa equipa calculou que existem mais de 10 mil milhões de fagos em cada uma das nossas mãos. Que fazem eles ali?
(Laughter)
(Risos)
Well, viruses are good at infecting cells. And phages are great at infecting bacteria. And your hand, just like so much of our body, is a hotbed of bacterial activity, making it an ideal hunting ground for phages. Because after all, phages hunt bacteria. It's also important to know that phages are extremely selective hunters. Typically, a phage will only infect a single bacterial species. So in this rendering here, the phage that you see hunts for a bacterium called Staphylococcus aureus, which is known as MRSA in its drug-resistant form. It causes skin or wound infections.
Os vírus são bons a infectar células. E os fagos são peritos em infectar bactérias. As mãos, tal como grande parte do nosso corpo, são um viveiro de actividade bacteriana, tornando-a numa zona de caça ideal para os fagos. Porque, afinal de contas, os fagos caçam bactérias. Também é importante saber que os fagos são caçadores bastante selectivos. Normalmente, um fago infecta apenas uma espécie de bactérias. Neste caso, o fago que vêem tem como alvo a bactéria Staphylococcus aureus, conhecida como MRSA na sua forma resistente a medicamentos, e causa infecções na pele ou em feridas.
The way the phage hunts is with its feet. The feet are actually extremely sensitive receptors, on the lookout for the right surface on a bacterial cell. Once it finds it, the phage will latch on to the bacterial cell wall and then inject its DNA. DNA sits in the head of the phage and travels into the bacteria through the long body. At this point, the phage reprograms the bacteria into producing lots of new phages. The bacteria, in effect, becomes a phage factory. Once around 50-100 phages have accumulated within the bacteria cell, the phages are then able to release a protein that disrupts the bacteria cell wall. As the bacteria bursts, the phages move out and go on the hunt again for a new bacteria to infect.
O fago caça com os seus membros, que são receptores extremamente sensíveis, em busca da superfície ideal numa célula bacteriana. Assim que a encontra, o fago adere à parede celular da bactéria e injecta o seu ADN. O ADN situa-se na cabeça do fago e é conduzido até à bactéria pelo corpo alongado. Nessa altura, o fago reprograma a bactéria para que produza imensos novos fagos. Assim, a bactéria torna-se uma fábrica de fagos. Uma vez acumulados entre 50 a 100 fagos dentro da célula bacteriana, estes começam a libertar uma proteína que desfaz a parede celular da bactéria. Assim que a bactéria se desintegra, os fagos são libertados e vão à caça de novas bactérias que possam infectar.
Now, I'm sorry, this probably sounded like a scary virus again. But it's exactly this ability of phages -- to multiply within the bacteria and then kill them -- that make them so interesting from a medical point of view. The other part that I find extremely interesting is the scale at which this is going on. Now, just five years ago, I really had no clue about phages. And yet, today I would tell you they are part of a natural principle. Phages and bacteria go back to the earliest days of evolution. They have always existed in tandem, keeping each other in check. So this is really the story of yin and yang, of the hunter and the prey, at a microscopic level. Some scientists have even estimated that phages are the most abundant organism on our planet. So even before we continue talking about their medical potential, I think everybody should know about phages and their role on earth: they hunt, infect and kill bacteria.
Desculpem, isto provavelmente tornou os vírus assustadores outra vez. Mas é precisamente esta aptidão dos fagos — de proliferarem dentro das bactérias e depois destruí-las — que os torna tão interessantes do ponto de vista médico. Outro aspecto que acho bastante interessante é a escala a que isto ocorre. Há cinco anos, não sabia sequer que os fagos existiam. E hoje, posso dizer-vos que fazem parte de um princípio natural. Os fagos e as bactérias datam dos primórdios da evolução. Têm existido sempre em simultâneo, mantendo-se um ao outro sob controlo. É uma história real de yin e yang, do predador e da presa, mas a um nível microscópico. Certos cientistas chegaram a estimar que os fagos são o organismo que mais abunda no nosso planeta. Assim, antes de nos debruçarmos sobre o seu potencial médico, creio que devemos tomar conhecimento sobre os fagos e o seu papel no planeta: eles caçam, infectam e destroem bactérias.
Now, how come we have something that works so well in nature, every day, everywhere around us, and yet, in most parts of the world, we do not have a single drug on the market that uses this principle to combat bacterial infections? The simple answer is: no one has developed this kind of a drug yet, at least not one that conforms to the Western regulatory standards that set the norm for so much of the world. To understand why, we need to move back in time.
Ora, como é possível que exista algo tão eficaz na natureza, constantemente ao nosso redor, e todavia, na maior parte do mundo, não tenhamos no mercado um único fármaco que use este princípio no combate a infecções bacterianas? A resposta simples é: ainda ninguém desenvolveu este tipo de medicação ou, pelo menos, uma que cumpra os critérios reguladores ocidentais que ditam a norma para grande parte do mundo. Para compreender porquê, temos de recuar um pouco no tempo.
This is a picture of Félix d'Herelle. He is one of the two scientists credited with discovering phages. Except, when he discovered them back in 1917, he had no clue what he had discovered. He was interested in a disease called bacillary dysentery, which is a bacterial infection that causes severe diarrhea, and back then, was actually killing a lot of people, because after all, no cure for bacterial infections had been invented. He was looking at samples from patients who had survived this illness. And he found that something weird was going on. Something in the sample was killing the bacteria that were supposed to cause the disease.
Este é Félix d'Herelle. É um dos dois cientistas responsáveis pela descoberta de fagos. Se bem que, quando os descobriu, em 1917, ele não fazia ideia daquilo que tinha descoberto. Na altura, ele estudava a doença disenteria bacilar, uma infecção bacteriana que provoca casos graves de diarreia, o que na época levava à morte de bastantes pessoas, pois ainda não existia uma cura para infecções bacterianas. Ao analisar várias amostras de doentes que tinham sobrevivido à doença, ele descobriu algo peculiar. Algo na amostra estava a destruir as bactérias que eram responsáveis pela doença.
To find out what was going on, he did an ingenious experiment. He took the sample, filtered it until he was sure that only something very small could have remained, and then took a tiny drop and added it to freshly cultivated bacteria. And he observed that within a number of hours, the bacteria had been killed. He then repeated this, again filtering, taking a tiny drop, adding it to the next batch of fresh bacteria. He did this in sequence 50 times, always observing the same effect. And at this point, he made two conclusions. First of all, the obvious one: yes, something was killing the bacteria, and it was in that liquid. The other one: it had to be biologic in nature, because a tiny drop was sufficient to have a huge impact. He called the agent he had found an "invisible microbe" and gave it the name "bacteriophage," which, literally translated, means "bacteria eater." And by the way, this is one of the most fundamental discoveries of modern microbiology. So many modern techniques go back to our understanding of how phages work -- in genomic editing, but also in other fields. And just today, the Nobel Prize in chemistry was announced for two scientists who work with phages and develop drugs based on that.
Para compreender o que tinha em mãos, fez um teste engenhoso. Pegou na amostra e filtrou-a, até ter a certeza de que apenas restava algo minúsculo, extraiu uma pequena gota e adicionou-a a uma cultura de bactérias. Algumas horas mais tarde, observou que as bactérias tinham sido destruídas. Então, repetiu o processo, filtrando a amostra, extraindo uma pequena gota, e adicionando-a a uma nova cultura de bactérias. Fez isto 50 vezes, sequencialmente, obtendo sempre o mesmo resultado. Nessa altura, ele concluiu duas coisas. Primeiro, e o mais óbvio: algo estava a destruir as bactérias, e estava contido no fluido. Segundo: tinha de ser algo biológico, visto que uma pequena gota era suficiente para provocar um efeito maciço. Chamou "micróbio invisível" ao agente que encontrou e deu-lhe o nome "bacteriófago", que significa literalmente "devorador de bactérias". Acontece que esta foi uma das descobertas fundamentais da microbiologia moderna. Devemos muitas técnicas modernas ao nosso conhecimento de como os fagos funcionam, não só na edição do genoma, como noutros campos. E ainda hoje, o prémio Nobel da Química foi atribuído a dois cientistas que trabalham com fagos e que desenvolvem fármacos a partir deles.
Now, back in the 1920s and 1930s, people also immediately saw the medical potential of phages. After all, albeit invisible, you had something that reliably was killing bacteria. Companies that still exist today, such as Abbott, Squibb or Lilly, sold phage preparations. But the reality is, if you're starting with an invisible microbe, it's very difficult to get to a reliable drug. Just imagine going to the FDA today and telling them all about that invisible virus you want to give to patients. So when chemical antibiotics emerged in the 1940s, they completely changed the game. And this guy played a major role.
Durante os anos 20 e 30, reconheceu-se de imediato o potencial médico dos fagos. Afinal, ainda que invisíveis, tínhamos algo eficaz a destruir bactérias. Empresas que ainda hoje operam, tais como Abbott, Squibb ou Lilly, vendiam preparações de fagos. Mas a verdade é que, quando lidamos com um micróbio invisível, torna-se muito difícil obter um fármaco fidedigno. Imaginem chegarem à FDA e falarem-lhes de um vírus invisível que querem administrar a doentes. Então, quando surgiram os antibióticos químicos, nos anos 40, o jogo mudou, por assim dizer. Este homem teve um papel fundamental.
This is Alexander Fleming. He won the Nobel Prize in medicine for his work contributing to the development of the first antibiotic, penicillin. And antibiotics really work very differently than phages. For the most part, they inhibit the growth of the bacteria, and they don't care so much which kind of bacteria are present. The ones that we call broad-spectrum will even work against a whole bunch of bacteria out there. Compare that to phages, which work extremely narrowly against one bacterial species, and you can see the obvious advantage.
Este é Alexander Fleming. Ganhou o Prémio Nobel da Medicina pelo seu trabalho que contribuiu para a criação do primeiro antibiótico, a penicilina. Os antibióticos funcionam de uma forma diferente dos fagos. Na sua maioria, inibem a proliferação das bactérias, sem grande distinção quanto ao tipo de bactérias presentes. Os ditos antibióticos de largo espectro chegam a eliminar uma ampla gama de bactérias. Ao comparar com os fagos, que se focam somente numa espécie de bactérias, é possível perceber a óbvia vantagem.
Now, back then, this must have felt like a dream come true. You had a patient with a suspected bacterial infection, you gave him the antibiotic, and without really needing to know anything else about the bacteria causing the disease, many of the patients recovered. And so as we developed more and more antibiotics, they, rightly so, became the first-line therapy for bacterial infections. And by the way, they have contributed tremendously to our life expectancy. We are only able to do complex medical interventions and medical surgeries today because we have antibiotics, and we don't risk the patient dying the very next day from the bacterial infection that he might contract during the operation.
Na altura, deve ter parecido um sonho tornado realidade. Imaginemos um doente com suspeitas de uma infecção bacteriana, administrávamos-lhe o antibiótico, e sem precisar de saber mais nada sobre a bactéria causadora da doença muitos dos doentes melhoravam. Assim, ao criarmos cada vez mais antibióticos, estes tornaram-se a terapia de primeira linha para infecções bacterianas. E, diga-se, melhoraram imenso a nossa esperança de vida. Actualmente realizamos intervenções médicas e cirurgias altamente complexas, e graças aos antibióticos, o doente não corre o risco de morrer no dia seguinte com uma infecção bacteriana que possa ter contraído durante a operação.
So we started to forget about phages, especially in Western medicine. And to a certain extent, even when I was growing up, the notion was: we have solved bacterial infections; we have antibiotics. Of course, today, we know that this is wrong. Today, most of you will have heard about superbugs. Those are bacteria that have become resistant to many, if not all, of the antibiotics that we have developed to treat this infection.
Então, começámos a esquecer os fagos, principalmente na medicina ocidental. E em certa medida, ainda quando eu era novo, a ideia era: resolvemos o problema das infecções bacterianas; temos os antibióticos. É claro que, hoje em dia, sabemos que estávamos errados. Já devem ter ouvido falar em superbactérias. São bactérias que ficaram resistentes a vários, senão a todos, os antibióticos que desenvolvemos para combater essas infecções.
How did we get here? Well, we weren't as smart as we thought we were. As we started using antibiotics everywhere -- in hospitals, to treat and prevent; at home, for simple colds; on farms, to keep animals healthy -- the bacteria evolved. In the onslaught of antibiotics that were all around them, those bacteria survived that were best able to adapt. Today, we call these "multidrug-resistant bacteria." And let me put a scary number out there. In a recent study commissioned by the UK government, it was estimated that by 2050, ten million people could die every year from multidrug-resistant infections. Compare that to eight million deaths from cancer per year today, and you can see that this is a scary number.
Como chegámos a este ponto? Parece que não somos tão espertos quanto pensávamos. Conforme começámos a utilizar antibióticos em todo o lado — em hospitais para tratamento e prevenção e em casa para constipações, na pecuária, para manter o gado saudável — as bactérias foram evoluindo. Perante a investida que os antibióticos desferiam contra elas, sobreviveram as bactérias com melhor capacidade de adaptação. Hoje, chamamos-lhes "bactérias multirresistentes". E deixem-me referir um número assustador. Um estudo recente pedido pelo governo do Reino Unido estima que, pelo ano 2050, dez milhões de pessoas podem morrer anualmente de infecções multirresistentes. Comparando isso com os oito milhões de mortes anuais por cancro, podemos ver o quão assustador é este valor.
But the good news is, phages have stuck around. And let me tell you, they are not impressed by multidrug resistance.
A boa notícia é que os fagos continuam connosco. E a multirresistência a antibióticos não os impressiona muito.
(Laughter)
(Risos)
They are just as happily killing and hunting bacteria all around us. And they've also stayed selective, which today is really a good thing. Today, we are able to reliably identify a bacterial pathogen that's causing an infection in many settings. And their selectivity will help us avoid some of the side effects that are commonly associated with broad-spectrum antibiotics. But maybe the best news of all is: they are no longer an invisible microbe. We can look at them. And we did so together before. We can sequence their DNA. We understand how they replicate. And we understand the limitations. We are in a great place to now develop strong and reliable phage-based pharmaceuticals.
Continuam a caçar e a destruir bactérias ao nosso redor sem qualquer problema. E mantiveram-se selectivos, o que é uma vantagem hoje em dia. Agora conseguimos identificar exactamente qual a bactéria patogénica responsável por uma infecção em vários contextos. E a sua selectividade ajuda a evitar certos efeitos secundários normalmente associados a antibióticos de largo espectro. Mas talvez a melhor notícia seja esta: já não são um micróbio invisível. Agora podemos observá-los. Foi o que fizemos há pouco. Podemos fazer sequenciação do seu ADN. Podemos estudar como se replicam e compreender as suas limitações. Estamos numa óptima posição para desenvolver medicação à base de fagos que seja eficaz e segura.
And that's what's happening around the globe. More than 10 biotech companies, including our own company, are developing human-phage applications to treat bacterial infections. A number of clinical trials are getting underway in Europe and the US. So I'm convinced that we're standing on the verge of a renaissance of phage therapy. And to me, the correct way to depict the phage is something like this.
E é isso que está a acontecer a nível global. Mais de 10 empresas de biotecnologia, incluindo a nossa, estão a estudar como utilizar fagos para tratar infecções bacterianas. Na Europa e nos EUA, já estão em curso vários ensaios clínicos. Por isso, estou convencido de que estamos perante a era do Renascimento da fagoterapia. E para mim, a forma mais correcta de representar os fagos é esta.
(Laughter)
(Risos)
To me, phages are the superheroes that we have been waiting for in our fight against multidrug-resistant infections.
Para mim, os fagos são os super-heróis de que precisávamos na luta contra as infecções por multirresistência a antibióticos.
So the next time you think about a virus, keep this image in mind. After all, a phage might one day save your life.
Então, da próxima vez que pensarem num vírus, tenham esta imagem em mente. Quem sabe, um dia, um fago pode salvar-vos a vida.
Thank you.
Obrigado.
(Applause)
(Aplausos)