Take a moment and think about a virus. What comes to your mind? An illness? A fear? Probably something really unpleasant. And yet, viruses are not all the same. It's true, some of them cause devastating disease. But others can do the exact opposite -- they can cure disease. These viruses are called "phages."
Prendetevi un momento e pensate a un virus. Che cosa vi viene in mente? Una malattia? Una paura? Probabilmente qualcosa di veramente brutto. Eppure, i virus non sono tutti uguali. È vero, alcuni provocano malattie devastanti. Ma altri possono fare l'esatto opposto: possono curare le malattie. Questi virus sono chiamati "fagi".
Now, the first time I heard about phages was back in 2013. My father-in-law, who's a surgeon, was telling me about a woman he was treating. The woman had a knee injury, required multiple surgeries, and over the course of these, developed a chronic bacterial infection in her leg. Unfortunately for her, the bacteria causing the infection also did not respond to any antibiotic that was available. So at this point, typically, the only option left is to amputate the leg to stop the infection from spreading further. Now, my father-in-law was desperate for a different kind of solution, and he applied for an experimental, last-resort treatment using phages. And guess what? It worked. Within three weeks of applying the phages, the chronic infection had healed up, where before, no antibiotic was working. I was fascinated by this weird conception: viruses curing an infection. To this day, I am fascinated by the medical potential of phages. And I actually quit my job last year to build a company in this space.
La prima volta che ho sentito parlare dei fagi era il 2013. Mio suocero, che è chirurgo, mi parlò di una donna che stava curando. Aveva una lesione al ginocchio, ebbe bisogno di molte operazioni e durante questi interventi, sviluppò un'infezione batterica cronica a una gamba. Purtroppo per lei, i batteri che causavano l'infezione non rispondevano neanche agli antibiotici disponibili. A questo punto, di solito, l'unica opzione è amputare la gamba per impedire che l'infezione si espanda. Mio suocero era alla disperata ricerca di una soluzione diversa, e scelse come ultima risorsa una cura sperimentale a base di fagi. E indovinate un po'? Funzionò. Entro tre settimane dall'applicazione dei fagi, l'infezione cronica era guarita, mentre prima nessun antibiotico aveva funzionato. Ero affascinato da questo strano concetto: dei virus che curano un'infezione. Ancora oggi, sono affascinato dal potenziale medico dei fagi. E l'anno scorso mi sono licenziato per creare una società in questo campo.
Now, what is a phage? The image that you see here was taken by an electron microscope. And that means what we see on the screen is in reality extremely tiny. The grainy thing in the middle with the head, the long body and a number of feet -- this is the image of a prototypical phage. It's kind of cute.
Ma che cos'è un fago? L'immagine che vedete qui è stata fatta con un microscopio elettronico. Questo significa che, in realtà, ciò che vediamo nello schermo è minuscolo. Quella cosa granulosa al centro con una testa, un corpo lungo e un certo numero di piedi, è l'immagine del fago per eccellenza. È carino.
(Laughter)
(Risate)
Now, take a look at your hand. In our team, we've estimated that you have more than 10 billion phages on each of your hands. What are they doing there?
Adesso guardatevi la mano. Il nostro team ha calcolato che abbiamo più di 10 milioni di fagi su ogni mano. Che cosa ci fanno lì?
(Laughter)
(Risate)
Well, viruses are good at infecting cells. And phages are great at infecting bacteria. And your hand, just like so much of our body, is a hotbed of bacterial activity, making it an ideal hunting ground for phages. Because after all, phages hunt bacteria. It's also important to know that phages are extremely selective hunters. Typically, a phage will only infect a single bacterial species. So in this rendering here, the phage that you see hunts for a bacterium called Staphylococcus aureus, which is known as MRSA in its drug-resistant form. It causes skin or wound infections.
I virus sono bravi a infettare le cellule. E i fagi sono bravissimi a infettare i batteri. E la vostra mano, come gran parte del vostro corpo, è un covo di attività batterica, cosa che la rende un terreno di caccia ideale per i fagi. Perché, dopotutto, i fagi cacciano i batteri. È importante sapere anche che i fagi sono cacciatori estremamente selettivi. Di solito, un fago infetta solo un'unica specie di batteri. In questo rendering, il fago che vedete caccia un batterio chiamato stafilococco aureo, che è conosciuto come MRSA nella sua forma resistente ai farmaci. Provoca infezioni alla pelle o alle ferite.
The way the phage hunts is with its feet. The feet are actually extremely sensitive receptors, on the lookout for the right surface on a bacterial cell. Once it finds it, the phage will latch on to the bacterial cell wall and then inject its DNA. DNA sits in the head of the phage and travels into the bacteria through the long body. At this point, the phage reprograms the bacteria into producing lots of new phages. The bacteria, in effect, becomes a phage factory. Once around 50-100 phages have accumulated within the bacteria cell, the phages are then able to release a protein that disrupts the bacteria cell wall. As the bacteria bursts, the phages move out and go on the hunt again for a new bacteria to infect.
Il fago caccia con i piedi. I piedi sono ricettori estremamente sensibili, alla ricerca della giusta superficie su una cellula batterica. Una volta trovata, il fago si attacca alla parete cellulare del batterio e poi vi inietta il suo DNA. Il DNA risiede nella testa del fago e raggiunge il batterio tramite il lungo corpo. A questo punto, il fago riprogramma il batterio in modo che produca tantissimi nuovi fagi. In pratica, il batterio diventa una fabbrica di fagi. Una volta che nella cellula batterica si sono accumulati 50-100 fagi, sono in grado di rilasciare una proteina che distrugge la parete cellulare. Mentre il batterio scoppia, i fagi escono e vanno a caccia di un nuovo batterio da infettare.
Now, I'm sorry, this probably sounded like a scary virus again. But it's exactly this ability of phages -- to multiply within the bacteria and then kill them -- that make them so interesting from a medical point of view. The other part that I find extremely interesting is the scale at which this is going on. Now, just five years ago, I really had no clue about phages. And yet, today I would tell you they are part of a natural principle. Phages and bacteria go back to the earliest days of evolution. They have always existed in tandem, keeping each other in check. So this is really the story of yin and yang, of the hunter and the prey, at a microscopic level. Some scientists have even estimated that phages are the most abundant organism on our planet. So even before we continue talking about their medical potential, I think everybody should know about phages and their role on earth: they hunt, infect and kill bacteria.
Scusate, forse anche questo sembra un virus pericoloso. Ma è proprio la capacità dei fagi di moltiplicarsi all'interno dei batteri e poi ucciderli che li rende così interessanti dal punto di vista medico. Un'altra cosa che trovo davvero interessante è la velocità a cui tutto questo sta succedendo. Fino a cinque anni fa, non sapevo niente sui fagi. Eppure, oggi posso dirvi che fanno parte di un principio naturale. I fagi e i batteri risalgono ai primissimi giorni dell'evoluzione. Sono sempre esistiti in coppia, controllandosi a vicenda. Questa è davvero la storia dello yin e lo yang, di preda e cacciatore, a livello microscopico. Alcuni scienziati stimano addirittura che i fagi siano gli organismi più numerosi del pianeta. Prima di continuare a parlare del loro potenziale medico, penso che tutti dovrebbero conoscere i fagi e il loro ruolo: cacciano, infettano e uccidono i batteri.
Now, how come we have something that works so well in nature, every day, everywhere around us, and yet, in most parts of the world, we do not have a single drug on the market that uses this principle to combat bacterial infections? The simple answer is: no one has developed this kind of a drug yet, at least not one that conforms to the Western regulatory standards that set the norm for so much of the world. To understand why, we need to move back in time.
Come mai abbiamo una cosa che funziona così bene in natura, ogni giorno, ovunque intorno a noi, eppure, in molte parti del mondo, non abbiamo neanche un farmaco sul mercato che usi questo principio per combattere le infezioni batteriche? La risposta è semplice: nessuno ancora ha sviluppato questo tipo di medicina, o almeno che sia conforme agli standard normativi occidentali, che sono un riferimento per gran parte del mondo. Per capire perché, dobbiamo tornare indietro nel tempo.
This is a picture of Félix d'Herelle. He is one of the two scientists credited with discovering phages. Except, when he discovered them back in 1917, he had no clue what he had discovered. He was interested in a disease called bacillary dysentery, which is a bacterial infection that causes severe diarrhea, and back then, was actually killing a lot of people, because after all, no cure for bacterial infections had been invented. He was looking at samples from patients who had survived this illness. And he found that something weird was going on. Something in the sample was killing the bacteria that were supposed to cause the disease.
Questo è Félix d'Herelle. È uno dei due scienziati a cui è attribuita la scoperta dei fagi. Solo che quando li scoprì nel 1917, non aveva idea di cosa avesse scoperto. Era interessato a una malattia chiamata dissenteria bacillare, un'infezione batterica che provoca forte diarrea e che a quel tempo uccideva molte persone, perché non era stata ancora inventata alcuna cura per le infezioni batteriche. Esaminando campioni di pazienti sopravvissuti a questa malattia scoprì che accadeva qualcosa di strano. Qualcosa nel campione uccideva i batteri che si pensava causassero la malattia.
To find out what was going on, he did an ingenious experiment. He took the sample, filtered it until he was sure that only something very small could have remained, and then took a tiny drop and added it to freshly cultivated bacteria. And he observed that within a number of hours, the bacteria had been killed. He then repeated this, again filtering, taking a tiny drop, adding it to the next batch of fresh bacteria. He did this in sequence 50 times, always observing the same effect. And at this point, he made two conclusions. First of all, the obvious one: yes, something was killing the bacteria, and it was in that liquid. The other one: it had to be biologic in nature, because a tiny drop was sufficient to have a huge impact. He called the agent he had found an "invisible microbe" and gave it the name "bacteriophage," which, literally translated, means "bacteria eater." And by the way, this is one of the most fundamental discoveries of modern microbiology. So many modern techniques go back to our understanding of how phages work -- in genomic editing, but also in other fields. And just today, the Nobel Prize in chemistry was announced for two scientists who work with phages and develop drugs based on that.
Per capire che cosa stesse accadendo, fece un esperimento geniale. Prese il campione, lo filtrò finché non fu sicuro che fossero rimasti solo elementi molto piccoli e poi aggiunse una piccola goccia ai batteri di recente coltivazione. Notò che, nel giro di qualche ora, i batteri erano stati uccisi. Poi ripeté i passaggi, filtrando, prendendo una gocciolina e aggiungendola alla nuova partita di batteri. Ripeté questa sequenza per 50 volte, notando sempre lo stesso effetto. A questo punto, trasse due conclusioni. Innanzitutto, una ovvia: qualcosa stava uccidendo i batteri, ed era in quel liquido. L'altra: doveva essere di natura biologica perché bastava una piccola goccia per avere un impatto enorme. Chiamò "microbo invisibile" l'agente che aveva trovato e gli dette il nome di "batteriofago", che letteralmente significa "mangiatore di batteri". A proposito, si tratta di una delle scoperte più importanti della microbiologia moderna. Molte tecniche moderne si basano sulla comprensione dell'operato dei fagi nel <i>genome editing</i>, ma anche in altri campi. E proprio oggi è stato assegnato il Premio Nobel per la chimica a due scienziati che lavorano con i fagi e sviluppano farmaci basati su di loro.
Now, back in the 1920s and 1930s, people also immediately saw the medical potential of phages. After all, albeit invisible, you had something that reliably was killing bacteria. Companies that still exist today, such as Abbott, Squibb or Lilly, sold phage preparations. But the reality is, if you're starting with an invisible microbe, it's very difficult to get to a reliable drug. Just imagine going to the FDA today and telling them all about that invisible virus you want to give to patients. So when chemical antibiotics emerged in the 1940s, they completely changed the game. And this guy played a major role.
Negli anni '20 e '30, tutti videro subito il potenziale medico dei fagi. Dopotutto, benché invisibile, c'era davvero qualcosa che stava uccidendo i batteri. Aziende che esistono ancora oggi, come Abbott, Squibb o Lilly, vendevano preparazioni di fagi. Ma la verità è che se parti da un microbo invisibile, è molto difficile ottenere un farmaco affidabile. Pensate di andare all'agenzia del farmaco a parlare loro del virus invisibile che volete dare ai pazienti. Quando negli anni '40 comparvero gli antibiotici chimici, cambiarono completamente i giochi. E questo signore svolse un ruolo importante.
This is Alexander Fleming. He won the Nobel Prize in medicine for his work contributing to the development of the first antibiotic, penicillin. And antibiotics really work very differently than phages. For the most part, they inhibit the growth of the bacteria, and they don't care so much which kind of bacteria are present. The ones that we call broad-spectrum will even work against a whole bunch of bacteria out there. Compare that to phages, which work extremely narrowly against one bacterial species, and you can see the obvious advantage.
Questo è Alexander Fleming. Vinse il Premio Nobel per la medicina per il suo contributo nello sviluppo del primo antibiotico, la penicillina. Gli antibiotici funzionano in maniera molto diversa dai fagi. Solitamente inibiscono la crescita dei batteri, e non si preoccupano molto di quale tipo di batteri sia presente. I cosiddetti antibiotici ad ampio spettro agiscono addirittura contro un bel po' di batteri in circolazione. Confrontateli con i fagi, che agiscono specificamente contro una specie di batteri, e vedrete quanto sono più vantaggiosi.
Now, back then, this must have felt like a dream come true. You had a patient with a suspected bacterial infection, you gave him the antibiotic, and without really needing to know anything else about the bacteria causing the disease, many of the patients recovered. And so as we developed more and more antibiotics, they, rightly so, became the first-line therapy for bacterial infections. And by the way, they have contributed tremendously to our life expectancy. We are only able to do complex medical interventions and medical surgeries today because we have antibiotics, and we don't risk the patient dying the very next day from the bacterial infection that he might contract during the operation.
All'epoca, doveva sembrare un sogno che diventa realtà. Avevi un paziente con una sospetta infezione batterica, gli davi l'antibiotico, e senza bisogno di sapere altro sui batteri che causavano la malattia, molti pazienti guarivano. Così abbiamo prodotto sempre più antibiotici, che sono diventati la terapia di prima linea per queste infezioni. E hanno anche contribuito enormemente alla nostra aspettativa di vita. Oggi possiamo realizzare interventi medici e operazioni chirurgiche complesse grazie agli antibiotici, senza rischiare che il paziente muoia il giorno dopo per infezioni batteriche che può aver contratto durante l'operazione.
So we started to forget about phages, especially in Western medicine. And to a certain extent, even when I was growing up, the notion was: we have solved bacterial infections; we have antibiotics. Of course, today, we know that this is wrong. Today, most of you will have heard about superbugs. Those are bacteria that have become resistant to many, if not all, of the antibiotics that we have developed to treat this infection.
Poi ci siamo scordati dei fagi, soprattutto nella medicina occidentale. E per certi versi, quando ero piccolo, si pensava: abbiamo risolto le infezioni batteriche, abbiamo gli antibiotici. Oggi, ovviamente, sappiamo che non è così. Molti avranno sentito parlare dei super batteri. Sono batteri che sono diventati resistenti a molti degli antibiotici, se non tutti, che abbiamo sviluppato per curare questa infezione.
How did we get here? Well, we weren't as smart as we thought we were. As we started using antibiotics everywhere -- in hospitals, to treat and prevent; at home, for simple colds; on farms, to keep animals healthy -- the bacteria evolved. In the onslaught of antibiotics that were all around them, those bacteria survived that were best able to adapt. Today, we call these "multidrug-resistant bacteria." And let me put a scary number out there. In a recent study commissioned by the UK government, it was estimated that by 2050, ten million people could die every year from multidrug-resistant infections. Compare that to eight million deaths from cancer per year today, and you can see that this is a scary number.
Come ci siamo arrivati? Non eravamo intelligenti come pensavamo di essere. Mentre cominciavamo a usare ovunque gli antibiotici, negli ospedali per curare e prevenire, a casa per semplici raffreddori, nelle fattorie per mantenere sani gli animali, i batteri si evolvevano. Durante l'attacco degli antibiotici che erano intorno a loro, sopravvissero i batteri che erano più in grado di adattarsi. Oggi sono chiamati "batteri multiresistenti". E vi darò anche una cifra spaventosa. In un recente studio richiesto dal governo britannico, si è stimato che entro il 2050, 10 milioni di persone l'anno potrebbero morire per infezioni da questi batteri. Confrontateli con gli 8 milioni di morti per cancro all'anno di oggi e vi accorgerete che è una cifra spaventosa.
But the good news is, phages have stuck around. And let me tell you, they are not impressed by multidrug resistance.
Ma la buona notizia è che i fagi sono ancora qui. E, credetemi, non sono impauriti dalla resistenza multifarmaco.
(Laughter)
(Risate)
They are just as happily killing and hunting bacteria all around us. And they've also stayed selective, which today is really a good thing. Today, we are able to reliably identify a bacterial pathogen that's causing an infection in many settings. And their selectivity will help us avoid some of the side effects that are commonly associated with broad-spectrum antibiotics. But maybe the best news of all is: they are no longer an invisible microbe. We can look at them. And we did so together before. We can sequence their DNA. We understand how they replicate. And we understand the limitations. We are in a great place to now develop strong and reliable phage-based pharmaceuticals.
Continuano a cacciare e uccidere i batteri intorno a noi in allegria. Sono rimasti selettivi, e oggi è davvero una bella cosa. Oggi possiamo individuare con certezza un batterio patogeno che sta provocando un'infezione in molti contesti. La selettività ci aiuterà a evitare alcuni effetti collaterali spesso associati agli antibiotici ad ampio spettro. Ma forse la miglior notizia di tutte è che non sono più microbi invisibili. Li possiamo vedere. E lo abbiamo già fatto. Possiamo sequenziare il loro DNA. Capiamo come si riproducono. E ne comprendiamo i limiti. Siamo a buon punto per sviluppare farmaci forti e affidabili a base di fagi.
And that's what's happening around the globe. More than 10 biotech companies, including our own company, are developing human-phage applications to treat bacterial infections. A number of clinical trials are getting underway in Europe and the US. So I'm convinced that we're standing on the verge of a renaissance of phage therapy. And to me, the correct way to depict the phage is something like this.
Sta succedendo in tutto il mondo. Più di 10 aziende biotecnlogiche, compresa la nostra, stanno sviluppando applicazioni di fagi per curare le infezioni batteriche. Sono stati avviati molti test clinici in Europa e negli Stati Uniti. Quindi sono convinto che siamo alla vigilia di una rinascita della fagoterapia. E per me la miglior raffigurazione di un fago è qualcosa di questo genere.
(Laughter)
(Risate)
To me, phages are the superheroes that we have been waiting for in our fight against multidrug-resistant infections.
Per me, i fagi sono i supereroi che stavamo aspettando nella nostra lotta contro le infezioni da batteri multiresistenti.
So the next time you think about a virus, keep this image in mind. After all, a phage might one day save your life.
La prossima volta che penserete a un virus, tenete presente questa immagine. Un giorno, un fago potrebbe salvarvi la vita.
Thank you.
Grazie.
(Applause)
(Applausi)