Take a moment and think about a virus. What comes to your mind? An illness? A fear? Probably something really unpleasant. And yet, viruses are not all the same. It's true, some of them cause devastating disease. But others can do the exact opposite -- they can cure disease. These viruses are called "phages."
קחו רגע וחישבו על וירוס. מה עולה בראשכם? מחלה? פחד? קרוב לודאי משהו מאד לא נעים. אבל, לא כל הוירוסים דומים. זה נכון, כמה מהם גורמים למחלות נוראיות. אבל אחרים עושים בדיוק את ההיפך, הם יכולים לרפא מחלות. וירוסים אלה נקראים "פאג'ים".
Now, the first time I heard about phages was back in 2013. My father-in-law, who's a surgeon, was telling me about a woman he was treating. The woman had a knee injury, required multiple surgeries, and over the course of these, developed a chronic bacterial infection in her leg. Unfortunately for her, the bacteria causing the infection also did not respond to any antibiotic that was available. So at this point, typically, the only option left is to amputate the leg to stop the infection from spreading further. Now, my father-in-law was desperate for a different kind of solution, and he applied for an experimental, last-resort treatment using phages. And guess what? It worked. Within three weeks of applying the phages, the chronic infection had healed up, where before, no antibiotic was working. I was fascinated by this weird conception: viruses curing an infection. To this day, I am fascinated by the medical potential of phages. And I actually quit my job last year to build a company in this space.
הפעם הראשונה בה שמעתי על פאג'ים היתה ב-2013. חמי, שהוא מנתח במקצועו, סיפר לי על אשה שהייתה בטיפולו. לאשה היתה פציעת ברך, שהצריכה מספר ניתוחים, ובמהלך אותם ניתוחים, פיתחה זיהום חיידקי כרוני ברגלה. לרוע מזלה, החיידק שיצר את הזיהום לא הגיב לשום אנטיביוטיקה שהיתה קיימת. אז בנקודה זו, האפשרות היחידה שנותרה היתה לקטוע את הרגל, כדי לעצור את הזיהום לפני שיתפשט הלאה. בכל זאת, חמי חיפש נואשות אחר פתרון מסוג אחר, והוא הגיש בקשה לביצוע ניסוי טיפולי של מוצא-אחרון באמצעות פאג'ים. ונחשו מה? זה עבד. בתוך שלושה שבועות של טיפול בפאג'ים, הזיהום הכרוני נרפא, בעוד שלפני כן, אף טיפול אנטיביוטי לא עבד. הוקסמתי מהרעיון המוזר הזה: וירוסים שמרפאים זיהום. עד היום, אני מוקסם מהאפשרויות הרפואיות הגלומות בפאג'ים. פרשתי מעבודתי בשנה שעברה כדי להקים חברה בנושא הזה.
Now, what is a phage? The image that you see here was taken by an electron microscope. And that means what we see on the screen is in reality extremely tiny. The grainy thing in the middle with the head, the long body and a number of feet -- this is the image of a prototypical phage. It's kind of cute.
ובכן, מה זה פאג'? התמונה שאתם רואים פה צולמה במיקרוסקופ אלקטרוני. ומשמעו שמה שאנו רואים על המסך הוא זעיר מאד במציאות. הדבר המגורען במרכז, עם הראש, הגוף הארוך, ומספר רגליים, זוהי תמונתו של פאג' טיפוסי. הוא די חמוד.
(Laughter)
(צחוק)
Now, take a look at your hand. In our team, we've estimated that you have more than 10 billion phages on each of your hands. What are they doing there?
כעת, התבוננו ביד שלכם. בצוות שלנו, הערכנו שיש לכם יותר מ-10 מיליארד של פאג'ים על כל אחת מידיכם. מה הם עושים שם?
(Laughter)
(צחוק)
Well, viruses are good at infecting cells. And phages are great at infecting bacteria. And your hand, just like so much of our body, is a hotbed of bacterial activity, making it an ideal hunting ground for phages. Because after all, phages hunt bacteria. It's also important to know that phages are extremely selective hunters. Typically, a phage will only infect a single bacterial species. So in this rendering here, the phage that you see hunts for a bacterium called Staphylococcus aureus, which is known as MRSA in its drug-resistant form. It causes skin or wound infections.
ובכן, וירוסים טובים בהדבקה של תאים. ופאג'ים מצטיינים בהדבקה של חיידקים. והיד שלכם, בדיוק כמו חלקים נרחבים מגופנו, הינה חממה לפעילות חיידקית (בקטריאלית), דבר ההופך אותה לשדה צייד אידאלי עבור פאג'ים. זאת משום שאחרי הכל, פאג'ים צדים חיידקים. חשוב גם לדעת שפאג'ים הם ציידים בררנים מאוד. בדרך כלל, פאג' מזהם רק מין יחיד של חיידק. אז בתמונה הזאת פה, הפאג' שאתם רואים, צד חיידק שנקרא סטאפילוקוק זהוב, שידוע כ-MRSA בצורה העמידה-לתרופות שלו. הוא גורם לפצעים זיהומיים על העור.
The way the phage hunts is with its feet. The feet are actually extremely sensitive receptors, on the lookout for the right surface on a bacterial cell. Once it finds it, the phage will latch on to the bacterial cell wall and then inject its DNA. DNA sits in the head of the phage and travels into the bacteria through the long body. At this point, the phage reprograms the bacteria into producing lots of new phages. The bacteria, in effect, becomes a phage factory. Once around 50-100 phages have accumulated within the bacteria cell, the phages are then able to release a protein that disrupts the bacteria cell wall. As the bacteria bursts, the phages move out and go on the hunt again for a new bacteria to infect.
הדרך בה הפאג' צד היא ע״י רגליו. הרגליים הן קולטנים רגישים מאוד, שמחפשים אחר משטח מתאים על פני תא החיידק. ברגע שהוא מוצא אותו, הפאג' ננעל על דופן תא החיידק ואז מזריק את ה-DNA שלו. ה-DNA נמצא בראש של הפאג' והוא מגיע אל החיידק דרך גופו הארוך. בנקודה זאת, הפאג' מתכנת מחדש את החיידק כך שייצור פאג'ים רבים חדשים. החיידק, בפועל, הופך להיות בית-חרושת לפאג'ים. ברגע שבערך 50 עד 100 פאג'ים מצטברים בתוך תא החיידק, הפאג'ים יכולים אז לשחרר חלבון שמרסק את דופן תא החיידק. כאשר החיידק מתפוצץ, הפאג'ים נעים החוצה, ומתחילים את מסע הצייד כדי להדביק חיידק חדש
Now, I'm sorry, this probably sounded like a scary virus again. But it's exactly this ability of phages -- to multiply within the bacteria and then kill them -- that make them so interesting from a medical point of view. The other part that I find extremely interesting is the scale at which this is going on. Now, just five years ago, I really had no clue about phages. And yet, today I would tell you they are part of a natural principle. Phages and bacteria go back to the earliest days of evolution. They have always existed in tandem, keeping each other in check. So this is really the story of yin and yang, of the hunter and the prey, at a microscopic level. Some scientists have even estimated that phages are the most abundant organism on our planet. So even before we continue talking about their medical potential, I think everybody should know about phages and their role on earth: they hunt, infect and kill bacteria.
ובכן, אני מצטער, זה ודאי שוב נשמע כמו וירוס מפחיד. אבל בדיוק היכולת הזאת של הפאג'ים, להשתכפל בתוך החיידקים ואז להרוג אותם. היא שעושה אותם כל כך מעניינים מנקודת מבט רפואית. החלק השני שאני חושב שהוא מאד מעניין הוא ההיקף בו תהליך זה מתרחש. לפני חמש שנים בלבד לא היה לי מושג מהם פאג'ים. ולמרות זאת, היום אני יכול לאמר לכם שהם חלק מתהליך טבעי. פאג'ים וחיידקים מקורם עוד בימים הראשונים של האבולוציה. הם תמיד התקיימו זה לצד זה, שומרים שהשני לא יתרבה מדי. אז זהו בעצם עוד סיפור של יין ויאנג, של הצַיָּיד והטרף, ברמה המיקרוסקופית. מדענים אחדים אפילו העריכו שהפאג'ים הם האורגניזם הנפוץ ביותר על פני כדוה״א. אז עוד לפני שנמשיך לדבר על האפשרויות הרפואיות הגלומות בהם, אני חושב שכולם צריכים לדעת מהם פאג'ים ומה תפקידם על כדור הארץ: הם צדים, מדביקים ומשמידים חיידקים.
Now, how come we have something that works so well in nature, every day, everywhere around us, and yet, in most parts of the world, we do not have a single drug on the market that uses this principle to combat bacterial infections? The simple answer is: no one has developed this kind of a drug yet, at least not one that conforms to the Western regulatory standards that set the norm for so much of the world. To understand why, we need to move back in time.
ובכן, איך זה שיש לנו משהו שעובד כל כך טוב בטבע, בכל יום, בכל מקום סביבנו, ולמרות זאת, ברוב חלקי העולם, אין לנו אפילו תרופה אחת בשוק, שעושה שימוש בעקרון הזה כדי להלחם בזיהומים חיידקיים? התשובה הפשוטה: אף אחד לא פיתח עדיין תרופה מסוג זה, לפחות לא כזאת שעונה על הסטנדרטים של רגולציית המערב, אשר קובעים את הנורמה ברוב העולם. כדי להבין מדוע, אנו צריכים לנוע אחורה בזמן.
This is a picture of Félix d'Herelle. He is one of the two scientists credited with discovering phages. Except, when he discovered them back in 1917, he had no clue what he had discovered. He was interested in a disease called bacillary dysentery, which is a bacterial infection that causes severe diarrhea, and back then, was actually killing a lot of people, because after all, no cure for bacterial infections had been invented. He was looking at samples from patients who had survived this illness. And he found that something weird was going on. Something in the sample was killing the bacteria that were supposed to cause the disease.
זוהי תמונה של פליקס ד'הרל. הוא אחד משני המדענים להם מיוחס גילוי הפאג'ים. למרות שכאשר גילה אותם ב-1917, לא היה לו מושג מה הוא גילה. הוא התעניין במחלה שנקראה דיזנטריה בצילרית, שהיא זיהום חיידקי שגורם לשלשול חמור, ושבתקופה ההיא גרם למותם של אנשים רבים, כי לא הומצא עדיין מרפא לזיהומים חיידקיים. הוא עסק בבחינת דגימות שנלקחו מחולים ששרדו את המחלה הזו. והוא גילה אז שמשהו מוזר קורה. משהו בדגימה הרג חיידקים, שהיו אמורים לגרום למחלה.
To find out what was going on, he did an ingenious experiment. He took the sample, filtered it until he was sure that only something very small could have remained, and then took a tiny drop and added it to freshly cultivated bacteria. And he observed that within a number of hours, the bacteria had been killed. He then repeated this, again filtering, taking a tiny drop, adding it to the next batch of fresh bacteria. He did this in sequence 50 times, always observing the same effect. And at this point, he made two conclusions. First of all, the obvious one: yes, something was killing the bacteria, and it was in that liquid. The other one: it had to be biologic in nature, because a tiny drop was sufficient to have a huge impact. He called the agent he had found an "invisible microbe" and gave it the name "bacteriophage," which, literally translated, means "bacteria eater." And by the way, this is one of the most fundamental discoveries of modern microbiology. So many modern techniques go back to our understanding of how phages work -- in genomic editing, but also in other fields. And just today, the Nobel Prize in chemistry was announced for two scientists who work with phages and develop drugs based on that.
כדי לגלות מה קורה שם, הוא ערך ניסוי גאוני: הוא לקח את הדגימה, סינן אותה, עד שהיה בטוח שרק משהו מאד קטן יכול היה להשאר בה ואז לקח טיפה זעירה והוסיף אותה לחיידקים טריים שגודלו במעבדה. ואז הוא ראה שבתוך מספר שעות, החיידקים הושמדו. הוא חזר על כך, שוב סינן, לקח טיפה זעירה, והוסיף אותה למקבץ הבא של חיידקים טריים. הוא עשה זאת 50 פעמים ברצף, ותמיד ראה את אותה התוצאה. בנקודה זאת הוא הניח שתי מסקנות. הראשונה, הברורה מאליה: כן, משהו הרג את החיידקים, והוא היה בנוזל הזה. השניה: הוא היה חייב להיות ביולוגי מטבעו, כיוון שטיפה זעירה היתה מספיקה כדי ליצור השפעה ענקית. הוא קרא לסוכן הביולוגי שגילה בשם "החיידק הבלתי נראה" ונתן לו את השם הרשמי "בקטריופאג׳", אשר, אם מתורגם מילולית, משמעותו "אוכל החיידקים". אגב, זוהי אחת מתגליות היסוד של המיקרוביולוגיה המודרנית. הרבה מהטכניקות המודרניות נובעות מהבנת אופן פעולתם של פאג'ים. בעריכה גנטית, אבל גם בתחומים אחרים. ובדיוק היום, הוכרז שפרס נובל בכימיה הוענק לשני מדענים שעובדים עם פאג'ים ומפתחים תרופות המתבססות עליהם.
Now, back in the 1920s and 1930s, people also immediately saw the medical potential of phages. After all, albeit invisible, you had something that reliably was killing bacteria. Companies that still exist today, such as Abbott, Squibb or Lilly, sold phage preparations. But the reality is, if you're starting with an invisible microbe, it's very difficult to get to a reliable drug. Just imagine going to the FDA today and telling them all about that invisible virus you want to give to patients. So when chemical antibiotics emerged in the 1940s, they completely changed the game. And this guy played a major role.
ובכן, גם בשנות ה-20 וה-30 של המאה העשרים, אנשים ראו מייד את האפשרויות הרפואיות הגלומות בפאג'ים. אחרי הכל, אף כי היה בלתי-נראה, היה משהו שבאופן אמין, הרג חיידקים. חברות שעדיין קיימות היום, כמו "אבוט", "סקוויב" או "לילי", מכרו מוצרי פאג'ים. אבל המציאות היא שאם מתחילים עם מיקרוב בלתי-נראה, קשה מאד לקבל תרופה אמינה. רק דמיינו שאתם הולכים כיום אל מינהל המזון והתרופות (FDA), ומספרים להם הכל אודות הוירוס הבלתי-נראה שאתם רוצים לתת לחולים. אז כאשר אנטיביוטיקות כימיות צצו בשנות ה-40, הן שינו לגמרי את כללי המשחק. ולבחור זה היה תפקיד ראשי.
This is Alexander Fleming. He won the Nobel Prize in medicine for his work contributing to the development of the first antibiotic, penicillin. And antibiotics really work very differently than phages. For the most part, they inhibit the growth of the bacteria, and they don't care so much which kind of bacteria are present. The ones that we call broad-spectrum will even work against a whole bunch of bacteria out there. Compare that to phages, which work extremely narrowly against one bacterial species, and you can see the obvious advantage.
זהו אלכסנדר פלמינג. הוא זכה בפרס נובל לרפואה עבור עבודתו שתרמה לפיתוח האנטיביוטיקה הראשונה, הפניצילין. ואנטיביוטיקה אכן עובדת שונה מאד מאשר פאג'ים. בעיקרה, היא מונעת את הגדילה של החיידקים, אבל לא ממש איכפת לה אילו חיידקים נוכחים. האנטיביוטיקה לה אנו קוראים רחבת-טווח תעבוד כנגד סוגים שונים ורבים של חיידקים. השוו זאת לפאג'ים, שעובדים באופן צר מאד כנגד מין אחד של חיידקים, ותבינו את היתרון המובן מאליו.
Now, back then, this must have felt like a dream come true. You had a patient with a suspected bacterial infection, you gave him the antibiotic, and without really needing to know anything else about the bacteria causing the disease, many of the patients recovered. And so as we developed more and more antibiotics, they, rightly so, became the first-line therapy for bacterial infections. And by the way, they have contributed tremendously to our life expectancy. We are only able to do complex medical interventions and medical surgeries today because we have antibiotics, and we don't risk the patient dying the very next day from the bacterial infection that he might contract during the operation.
ובכן, בתקופה ההיא, זה ודאי הרגיש כמו חלום שהתגשם. היה לכם חולה עם חשד לזיהום חיידקי, נתתם לו את האנטיביוטיקה, ובלי צורך לדעת דבר נוסף על החיידק שגרם למחלה, רבים מהחולים נרפאו. וכך כשפיתחנו עוד ועוד סוגי אנטיביוטיקה, הן, בצדק, הפכו לטיפול המועדף בריפוי זיהומים חיידקיים. ודרך אגב, הן תרמו רבות לתוחלת החיים שלנו. הסיבה שאנו יכולים כיום לבצע התערבויות רפואיות מורכבות וניתוחים רפואיים, היא עצם קיומה של האנטיביוטיקה, ואיננו שמים את החולה בסכנת מוות ביום המחרת בגלל הזיהום החיידקי שהוא עשוי לחטוף בזמן הניתוח.
So we started to forget about phages, especially in Western medicine. And to a certain extent, even when I was growing up, the notion was: we have solved bacterial infections; we have antibiotics. Of course, today, we know that this is wrong. Today, most of you will have heard about superbugs. Those are bacteria that have become resistant to many, if not all, of the antibiotics that we have developed to treat this infection.
כך התחלנו לשכוח את הפאג'ים, במיוחד ברפואה המערבית. במידה מסויימת אפילו כשאני גדלתי, התפיסה הייתה: פתרנו את בעיית הזיהומים החיידקיים, יש לנו אנטיביוטיקה. כמובן שהיום, אנחנו יודעים שזו טעות. היום, רובכם ודאי שמעתם על חיידקים עמידים. אלו הם חיידקים שהפכו עמידים לרוב, אם לא לכל, סוגי האנטיביוטיקה שפיתחנו כדי לטפל בזיהומים.
How did we get here? Well, we weren't as smart as we thought we were. As we started using antibiotics everywhere -- in hospitals, to treat and prevent; at home, for simple colds; on farms, to keep animals healthy -- the bacteria evolved. In the onslaught of antibiotics that were all around them, those bacteria survived that were best able to adapt. Today, we call these "multidrug-resistant bacteria." And let me put a scary number out there. In a recent study commissioned by the UK government, it was estimated that by 2050, ten million people could die every year from multidrug-resistant infections. Compare that to eight million deaths from cancer per year today, and you can see that this is a scary number.
איך הגענו למצב הזה? ובכן, לא היינו כה חכמים כמו שחשבנו שאנחנו. כאשר התחלנו להשתמש באנטיביוטיקה בכל מקום: בבתי חולים, לטיפול ומניעה, בבית, להצטננויות פשוטות, בחוות, כדי לשמור את החיות בריאות, החיידקים התפתחו אבולוציונית. מתוך ההסתערות של האנטיביוטיקה שהיתה בכל מקום סביבם, שרדו אותם חיידקים שהצטיינו בהסתגלות לסביבה. היום, אנו קוראים להם "חיידקים עמידים לריבוי-תרופות". הרשו לי להציג מספר מפחיד. במחקר שנערך לאחרונה ע"י ממשלת בריטניה, ניתנה הערכה שעד 2050, עשרה מיליון בני-אדם עלולים למות בכל שנה עקב זיהומים עמידים לריבוי-תרופות. השוו זאת לשמונה מיליון מקרי מוות מסרטן לשנה כיום, ותוכלו לראות שזהו מספר מפחיד.
But the good news is, phages have stuck around. And let me tell you, they are not impressed by multidrug resistance.
אבל החדשות הטובות הן, שהפאג'ים נשארו בסביבה. ואני אומר לכם, הם לא מתרשמים מעמידות לריבוי-תרופות.
(Laughter)
(צחוק)
They are just as happily killing and hunting bacteria all around us. And they've also stayed selective, which today is really a good thing. Today, we are able to reliably identify a bacterial pathogen that's causing an infection in many settings. And their selectivity will help us avoid some of the side effects that are commonly associated with broad-spectrum antibiotics. But maybe the best news of all is: they are no longer an invisible microbe. We can look at them. And we did so together before. We can sequence their DNA. We understand how they replicate. And we understand the limitations. We are in a great place to now develop strong and reliable phage-based pharmaceuticals.
הם נהנים עדיין מהרג וצייד של חיידקים מסביבנו. והם גם נשארו בררנים, שהיום זה ממש דבר טוב. היום, אנו מסוגלים לזהות באופן אמין מחולל מחלה (פתוגן) חיידקי שגורם לזיהום בתנאי סביבה רבים. והבררנות שלהם תעזור לנו להמנע מכמה מתופעות הלוואי שקשורות בדרך כלל עם אנטיביוטיקה רחבת-טווח. אבל אולי החדשות הטובות ביותר הן: הם כבר לא יצור בלתי-נראה. אנו יכולים להתבונן בהם. ועשינו זאת יחד מקודם. אנו יכולים לרצף את ה-DNA שלהם. אנו מבינים כיצד הם משתכפלים. ואנו מבינים את המגבלות. אנו נמצאים בנקודה נהדרת עכשיו לפיתוח תרופות חזקות ואמינות המבוססות על פאג'ים.
And that's what's happening around the globe. More than 10 biotech companies, including our own company, are developing human-phage applications to treat bacterial infections. A number of clinical trials are getting underway in Europe and the US. So I'm convinced that we're standing on the verge of a renaissance of phage therapy. And to me, the correct way to depict the phage is something like this.
וזה מה שקורה ברחבי העולם. יותר מ-10 חברות ביוטכנולוגיה, כולל החברה שלנו, מפתחות פתרונות פאג' לטיפול בזיהומים חיידקיים אצל בני-אדם. מספר ניסויים קליניים נמצאים בתהליך פיתוח באירופה ובארה"ב. לכן אני משוכנע שאנו עומדים על פתחה של רנסנס של טיפולים באמצעות פאג'ים. ועבורי, הדרך הנכונה לתאר את הפאג' היא משהו כמו זה:
(Laughter)
(צחוק)
To me, phages are the superheroes that we have been waiting for in our fight against multidrug-resistant infections.
עבורי, פאג'ים הם גיבורי-העל להם חיכינו במלחמתנו נגד זיהומים עמידים לריבוי-תרופות.
So the next time you think about a virus, keep this image in mind. After all, a phage might one day save your life.
אז בפעם הבאם שאתם חושבים על וירוס, הזכרו בתמונה זאת. אחרי הכל, פאג' עשוי יום אחד להציל את חייכם.
Thank you.
תודה רבה.
(Applause)
(מחיאות כפיים)